Imunologia (2002/03), Prof. Carlos Sinogas

Autores: Dalila Ferreira, Selma Ferreira e Ana Belém Garcia

 

Departamento de Biologia

Imunologia

 

Dalila Ferreira nº 16252

Selma Ferreira nº 16132

Ensino de Biologia e Geologia

Ana B. Garcia

Erasmus

 

Índice

Introdução

Definição de alergia

Origem da alergia

Tipos de reacção alérgica

Reacção de hipersensibilidade do tipo I

Componentes da Reacção do tipo I

Alergénios

IgE

Ligação IgE – Receptor Fc

Agentes farmacêuticos que mediam as reacções do tipo I

Histaminas

Citoquinas

Reacções sistémicas / reacções locais

Anafilaxia sistémica

Anafilaxia local (atopia)

Rinite alérgica

Asma

Alergia alimentar

Dermatite atópica (eczema alérgico)

Reacções de fase retardada incluem reacções inflamatórias locais

Vários métodos usados para a detecção da reacção de hipersensibilidade do tipo I

Reacções de hipersensibilidade do tipo I podem ser controladas por medicamentos

Reacção de hipersensibilidade do tipo II

Exemplos de hipersensibilidade do tipo II

Reacção de hipersensibilidade do tipo III

As reacções do tipo III podem ser locais

As reacções do tipo III podem ser sistémicas

Reacções de hipersensibilidade do tipo IV

Várias fases da resposta DTH

Reflexão crítica

Bibliografia

Introdução

As doenças alérgicas afectam cada vez mais pessoas. Na verdade, ninguém está totalmente ao abrigo de, mais cedo ou mais tarde, sofrer uma reacção alérgica.

O fenómeno da alergia é extremamente complexo, mas, ao longo dos anos, os investigadores aprenderam a conhecê-lo e a combatê-lo melhor. Os medicamentos são hoje mais numerosos, ainda que frequentemente mal utilizados. Por exemplo, o uso frequente de aerossóis para o tratamento de alergias respiratórias pode ter efeitos secundários prejudiciais à saúde.

Actualmente, os primeiros cuidados orientam-se para a prevenção. Esta começa logo após o nascimento, com a opção, sempre que possível, pelo aleitamento materno. Quando, apesar de tudo, se manifestam os primeiros sintomas, a prioridade é dada à identificação das substâncias que provocam a alergia. Na impossibilidade de evitar todo e qualquer contacto com estas substâncias, passa-se então ao tratamento possível. O ambiente quotidiano pode revelar-se, para as pessoas mais sensíveis, uma fonte de agressões múltiplas, contra as quais não existe remédio totalmente eficaz.

Podemos considerar várias manifestações alérgicas, que podem aparecer de forma isolada ou combinadas. Estas manifestações são de ordem:

-         Cutânea (urticária, eczema, angiodema)

-         Respiratória (rinite alérgica, aspergilose, crise de asma)

-         Ocular (conjutivite, eczema das pálpebras, blefarite)

-         Digestivas (edema da glote e sintomas diversos)

Os sintomas manifestam-se de forma mais ou menos acentuada e, em casos extremos, podem por em risco a vida do doente. É o caso das crises de asma graves ou do choque anafiláctico, uma reacção brutal e generalizada do organismo que pode incluir perda de consciência e perturbações cardiovasculares.

A solução pode ter de passar pelo afastamento do gato, dos brinquedos de peluche ou das almofadas de penas e, ainda, por uma limpeza minuciosa e frequente da habitação.

No nosso trabalho pretendemos sintetizar a informação existente sobre as alergias, tanto no que respeita aos tipos de reacção, as causas, os mecanismos de desenvolvimento e os tratamentos disponíveis. Falaremos também dos meios de diagnóstico e a prevenção.

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Definição de alergia

Os fenómenos alérgicos sempre existiram e podem mesmo encontrar-se algumas descrições precisas em textos dos médicos da Grécia Antiga. Nos tempos de Hipócrates, os médicos já tinham elaborado uma lista dos alimentos susceptíveis de provocar reacções indesejáveis em certas pessoas (queijo, mariscos, nozes, ovos, etc.). No entanto, foi apenas a partir do final do século passado que os médicos começaram a estudar realmente tais fenómenos. É interessante notar que muitos desses médicos sofriam, eles próprios, de alergias.

Em 1993, Ch. Blackley demonstrou que a febre-dos-fenos era provocada pelo pólen. Nos anos vinte, tornou-se evidente que as reacções alérgicas se produziram através de uma substância presente na circulação sanguínea. Essa substância só foi identificada no fim dos anos sessenta. Trata-se de uma proteína, uma imunoglobina específica chamada IgE. O estudo das alergias, ou alergologia, faz hoje parte dessa disciplina da medicina, em evolução permanente, que é a imunologia clínica.

A alergia é uma resposta imunológica, ou seja, do sistema imunitário, excessiva e inapropriada de pessoas sensíveis a uma determinada substância – alérgeneo. Os exemplos mais comuns de alérgeneos são, por exemplo: o pólen das flores, poeiras, pêlos dos animais. 

As reacções de hipersensibilidade (alergia) podem ser desenvolvidas através, de uma resposta humoral ou celular, podendo ser sistémica ou local (inflamação). A resposta imune pode levar a lesão do tecido ou até mesmo à disfunção de um órgão.

O aparelho respiratório e a pele são os órgãos mais frequentemente afectados, devido a uma maior exposição ao meio ambiente.

As alergias podem aparecer em qualquer período da vida, da infância até à idade avançada. Contudo, as tendências alérgicas declaram-se normalmente até aos quarenta anos.

  O momento em que o indivíduo desenvolve uma sensibilização em relação a uma substância, depende da quantidade da mesma e do tempo que actua. É possível que a alergia se desenvolva, durante vários anos, sem que o indivíduo tenha consciência do facto.

O mecanismo pelo qual se desenvolve um ataque alérgico típico passa, em primeiro lugar, pelo contacto com o alérgeneo. Por consequente o organismo produz anticorpos, que são utilizados normalmente para combater agentes patogénicos que vão neutralizar o alérgeneo. Durante este processo, dá – se a produção de histamina e outras substâncias químicas responsáveis por muitos dos sintomas desagradáveis.

Origem da alergia

Um dos aspectos mais intrigantes das alergias são as suas causas, é muito difícil identificar com precisão qual o factor que poderá fazer que certas pessoas possam sofrer de alergia e outras não.

Existam várias hipóteses elaboradas para explicar a origem das alergias. Iremos citar quatro teorias individualmente mas estas podem estar relacionadas.

Hipótese genética

Esta hipótese defende que a alergia seria provocada por factores genético individuais. As várias evidências que comprovam esta teoria são:

-         O primeiro locus no cromossoma 5q é a região que codifica uma variedade de citoquinas, incluindo IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF, que induzirão os sintomas da alergia. O segundo locus, no cromossoma 11q é a região onde ocorre a codificação da cadeia β da IgE, essencial para a ligação ao receptor Fc. Provavelmente estão envolvidos outros loci pois a atopia é multigénica.

-         20 a 30 % da população apresenta rinite e 10 a 15 % das crianças são atópicas. A atopia tem uma forte predisposição familiar.

-         Quando ambos os pais são atópicos, a criança apresenta 50% de probabilidade de ser atópica.

-         Quando ambos os pais apresentam a mesma manifestação alérgica (rinite, asma ou dermatite), as probabilidades aumentam para 72% da criança também desenvolver a mesma manifestação alérgica.

Hipótese do linfócito T supressor

O linfócito T supressor é um tipo de linfócito T regulador, que inibe respostas imunológicas exageradas. Nos processos alérgicos, haveria uma redução no número de linfócitos T supressores – de origem desconhecida ou genética – o que ocasionaria uma exacerbação da resposta imunológica.

Hipótese da população ambiental

O número de casos de alergia está a aumentar no mundo, assim postula-se que esse aumento seja devido ao incremento da população industrial, provocado pelo aumento populacional e pela crescente industrialização. Nos países menos industrializados, o número de alérgicos é menor.

Esta hipótese encontra-se em descrédito, uma vez que se demonstrou que em algumas cidades com alto teor de poluição de ar, apresentam menos casos de alergia.

Hipótese da higiene

Esta hipótese tem ganho cada vez mais adeptos. Defende que o excesso de higiene, a melhora das condições de higiene e de saúde das populações o uso excessivo de antibióticos e vacinas estariam na origem do vinculado ao aumento dos casos de alergia.

Pensa-se que uma vez que o sistema imunológico activo não está em contacto com vírus ou bactérias, este vai “atacar” e responder exageradamente a antigénio comum.

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Tipos de reacção alérgica

Considerando o tempo que decorre entre o contacto com a substância da origem da alergia e o aparecimento dos sintomas, as reacções podem dividir-se em três categorias:

-         Imediata (alguns minutos)

-         Semi-retardada (algumas horas)

-         Retardada (alguns dias)

Para além desta classificação, podemos ainda considerar outra, mais importante, pois é feita com base na natureza da resposta imunitária ao antigeneo.

Peter Gell e Robert Coombs propuseram a classificação em 4 tipos de reacções de hipersensibilidade. Os três primeiros tipos de hipersensibilidade ocorrem através do complexo antigenio-anticorpo. Sendo o tipo I mediada por IgE, o tipo II por anticorpos e o tipo III pelo complexo imune. O quarto tipo de reacção envolve diferentes tipos de mecanismos de células e moléculas mediadoras. Tornando-se assim uma reacção retardada denominada de DTH.

Reacção de hipersensibilidade do tipo I

Esta resposta é induzida por um certo tipo de alergénio (agente que causa a alergia) que desencadeia uma resposta humoral. Contudo este tipo de resposta humoral é diferente de outras, devido à segregação de IgE no plasma da célula.

A IgE liga-se com grande afinidade através do receptor Fc à membrana do mastócito ou do basófilo, ficando estes sensibilizados (esquema 1). Uma nova exposição ao alergénio vai provocar a desgranulação do mastócito, libertando mediadores, em os quais a histamina, provocando vasodilatação e contracção muscular (sistémica ou localizadas - dependendo da duração da libertação do mediador).

Esquema 1- esquema representativo da reacção de hipersensibilidade do tipo I.

Componentes da Reacção do tipo I

Alergénios

A maioria das pessoas produzem IgE, em caso de defesa de infecções de parasitas. Depois de um indivíduo ser exposto a um parasita, o nível de IgE aumenta e apenas diminue quando o parasita é eliminado do sistema.

Contudo existem pessoas que possuem uma predisposição herdada, para o desenvolvimento imediato de IgE (quantidades inadequadas), quando em contacto com antigénios comuns. Esta anomalia é designada por atopia. Levando assim uma reacção de hipersensibilidade que poderá levar a danificação de tecidos. Os indivíduos atópicos possuem níveis de circulação de IgE e de eosinófilos mais elevados que o normal, sendo mais susceptíveis às alergias tais como o eczema e a asma, pois os eosinófilos possuem receptores de IgE e transportam-nos do sangue para os tecidos.

O termo alergéneo refere-se especificamente aos antigénios não parasitas capazes de estimular respostas do tipo I em indivíduos alérgicos.

A resposta anormal das IgE nos indivíduos atópicos é principalmente genética. Passando de geração em geração. Esta predisposição genética foi mapeada em vários loci.

O primeiro locus no cromossoma 5q é a região que codifica uma variedade de citoquinas, incluindo IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF, que induzirão os sintomas da alergia. O segundo locus, no cromossoma 11q é a região onde ocorre a codificação da cadeia β da IgE, essencial para a ligação ao receptor Fc. Provavelmente estão envolvidos outros loci pois a atopia é multigénica.

A maioria das respostas alérgicas ocorre na superfície da membrana das mucosas devido estas serem um local de entrada de alergénios no corpo, por inalação ou ingestão.

Os alergénios mais comuns estão contidos na tabela a baixo (tabela 1).

 

Tabela 1. Alergénios associados a resposta do tipo I

-         Proteínas

-         Pólen de plantas

-         Drogas

o        Penicilina

-         Alimento

o        Amêndoas

o        Ovos

o        Feijão, ervilha

o        Leite

-         Produtos de insectos

o        Veneno de abelha

o        Veneno de vespa

o        Veneno de formiga

-         Pêlos de animais

 

Imagem 1 - Pêlos

Imagem 2 - polén

Imagem 3 - pó

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IgE

O nível de IgE num indivíduo normal é de aproximadamente 0,1 – 0,4 µg/ ml, mas na maioria das pessoas susceptíveis às alergias o nível raramente ultrapassa 1 µg/ml. Estes valores tornam os estudos fisioquimicos sobre a IgE muito difíceis.

A IgE é constituída por duas cadeias pesadas E e duas cadeias leves com uma combinação molecular de 190 mil, de peso. Comparando com IgG (150 mil) a IgE tem um peso molecular maior devido à presença do domínio da região constante (Ch4), que facilita a ligação do receptor Fc aos receptores glicoproteicos da membrana dos basófilos e dos mastócito. Embora o tempo médio de duração de uma IgE seja de apenas dois a três dias, uma IgE que está ligada a um mastócito ou basófilo estabiliza e persiste durante várias semanas.

Ligação IgE – Receptor Fc

A actividade de reacção da IgE depende da habilidade desta se ligar através da cadeia pesada E à região do receptor Fc. Assim, dependendo da ligação podemos identificar dois tipos de receptor de IgE. No tipo FceRI há uma maior afinidade de ligação da IgE ao mastócito ou ao basófilo. O tipo FceRII é específica para o domínio Ch3 tendo portanto, uma baixa afinidade para a IgE (esquema 2).

 

Esquema 2 – esquema representativo dos dois tipos de receptores de IgE.

Agentes farmacêuticos que mediam as reacções do tipo I

As manifestações clínicas nas reacções de hipersensibilidade do tipo I estão relatadas nos efeitos biológicos da libertação dos mediadores durante a desgranulação dos mastócitos ou basófilos. Estes mediadores são agentes farmacologicamente activos tanto nos tecidos como nas células que produzem efeitos secundários, tais como, os eosinófilos, os neutrófilos, os linfócitos T, os monócitos e as plaquetas.

Estes mediadores servem como mecanismo para amplificar o efeito terminal, muitos dos sistemas complementares servem como amplificadores e efectores das interacções antigenio-anticorpo. Quando se gera numa resposta de infecção parasítica, estes mediadores iniciam processos de defesa benéficos, incluindo a vasodilatação e o incremento da permeabilidade vascular, que aumentam o fluxo de plasma e das células inflamatórias que vão combater o patogéneo.

Por outro lado a libertação de mediadores é induzida por antigénios inapropriados, com os alergénios, vai provocar um aumento de permeabilidade vascular e inflamação desnecessária.

Os mediadores podem ser classificados como primários ou secundários. Os primários são produzidos antes da desgranulação e do armazenamento nos grânulos, são exemplos: histaminas, proteases e heparinas. Os mediadores secundários são sintetizados depois da activação da célula alvo ou pela libertação da membrana fosfolipídica durante o processo de desgranulação. Nestes mediadores incluem-se os factores de activação das plaquetas e várias citoquinas.

As diferentes manifestações de hipersensibilidade do tipo I, em espécies diferentes ou diferentes tecidos, reflectem as variações da presença dos mediadores primários e secundários.

Histaminas

A histamina é formada a partir da descarboxilação da histadina. É a maior componente dos grânulos dos mastócitos (10% do peso dos grânulos). Os seus efeitos biológicos são observados após alguns minutos da activação dos mastócitos, devido serem armazenados nos grânulos. Após a sua libertação dos mastócitos ligam-se inevitavelmente a receptores específicos em várias células alvo.

Foram identificados três tipos de receptor de histamina designados por: H1, H2 e H3. Estes receptores têm diferentes distribuições nos tecidos e por consequência diferentes efeitos quando ligados a histaminas.

Quando a histamina se liga ao receptor H1 ocorrem os principais efeitos biológicos das reacções alérgicas. Esta ligação induz a contracção intestinal e dos brônquios, aumentando a permeabilidade dos vasos e o incremento da segregação do muco.

A interacção da histamina com o receptor H2 aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos (dilatação) e estimula as glândulas exócrinas. Quando a histamina se liga ao receptor H2 a desgranulação dos mastócitos e basófilos é suprimida, pois a histamina produz um feedback negativo na libertação doa mediadores.

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Citoquinas

A parte da complexidade da reacção do tipo I,existe uma grande variedade de citoquinas libertadas pelos mastócitos e eosinófilos. Alguns tipos de citoquinas contribuem para manifestações clínicas típicas de hipersensibilidade do tipo I. Citoquinas são proteínas produzidas por leucócitos que regulam a resposta imunitária.

Os mastócitos humanos segregam vários tipos de citoquinas tais como:

IL-5, IL-6 e TNF-α, que alteram o microambiente levando ao recrutamento de células inflamatórias como os neutrófilos e eosinófilos.

A citoquina IL-4 incrementa a produção de IgE dos linfócitos B. POR sua vez a citoquina IL-5 é importante, também, pois é especialista no recrutamento e activação dos eosinófilos. Por fim os TNF-α egragados pelos mastócitos em altas concentrações, contribuindo para o choque anafilático sistémico.

Imagem 4 – Exemplos de algumas citoquinas que podem intervir nos processos de hipersensibilidade.

 

Reacções sistémicas / reacções locais

As reacções do tipo podem ser sistémicas ou locais.

Anafilaxia sistémica

A anafilaxia sistémica parece com um choque e por vezes é letal, ocorrendo alguns minutos após a reacção.

Esta foi a resposta observada por Portier e Richet em cães depois de injectar o antigénio. A anafilaxia sistémica podeser induzida em vários animais experimentais e só se observa ocasionalmente em humanos. Cada espécie exibe sintomas característicos que reflectem diferenças na distribuição dos mastócitos e do conceito biológico dos seus grânulos. O animal escolhido para o estudo de anafilaxia sistémica foi o porco-da-índia. A anafilaxia pode ser induzida com facilidade neste animal e os sintomas são quase iguais aos observados nos humanos.

Ao injectar uma proteína estranha, neste caso a albumina, activa-se a sensibilização. Depois de estar a incubar durante 2 semanas, o animal começa a ficar desassossegado, a sua respiração torna-se afogante e a sua pressão arterial baixa. O animal sofre também uma constrição gastrointestinal e bronquial, provocando a sua morte, 2 a 4 minutos após ter sido injectado. Um exame post- mortem revela que as principais causas da sua morte foram a grande quantidade de edemas, o choque e a constrição bronquial.

A anafilaxia sistémica nos humanos é caracterizada por uma sequência de acontecimentos similares. Uma vasta gama de antigénios tem vindo a provocar muitas reacções a pessoas sensíveis. Estes são: venenos provenientes de abelha, vespa, vespão e formiga; drogas tais como a penicilina, insulina; mariscos e amêndoas (frutos secos). Se não forem tratados rapidamente as reacções podem ser fatais. A epineferina vai contrariar os efeitos dos mediadores, tais como: as histaminas, vais relaxar os músculos essenciais para a respiração, e vai reduzir a permeabilidade vascular. A epineferina também aumenta a probabalidade de ataques cardíacos, por isso tem que se ter cuidado com o colapso vascular, durante uma reacção Anafilática.

Anafilaxia local (atopia)

Na anafilaxia local, a reacção está limitada a um tecido ou a um órgão específico, frequentemente envolvendo a superfície epitelial no sítio de entrada do alergeneo. A tendência para a manifestação de anifilaxia local é devido a hereditariedade e é chamada por atopia. As alergias atópicas que afectam aproximadamente 20% da população em países desenvolvidos, incluindo rinites alérgicas, asma, dermatites atópicas (eczema) e alergias alimentares.

Rinite alérgica

A atopia mais comum, afectando 10% da população dos E.U.A, é a rinite alérgica, mais conhecida por febre-dos-fenos. Estes resultados provêm da reacção de alérgeneos do ar com mastócitos sintetizados  nas conjutivas e mucosas nasais, que vão libertar mediadores farmacologicamente activos dos mastócitos. Estes mediadores, posteriormente, causam vasodilatação local e aumenta a permeabilidade capilar. Os sintomas incluem a libertação de água da conjutiva, mucosa nasal e do trato respiratório superior, assim como espirros e tosse.

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Imagem 5 – exemplo de um sintoma característico da rinite

Asma

Outra manifestação comum de anafilaxia local é a asma. Em alguns casos, alérgeneos do ar ou transportados pelo sangue, tais como pólen, pó, fumos, produtos de insectos ou antigénios virais provocam crises asmáticas. Em outros casos, a crise asmática pode ser induzida por exercício ou frio, aparentemente independente da estimulação do alergéneo.

Tal como a febre-dos-fenos, a asma é desencadeada pela degranulação dos mastócitos com a libertação dos mediadores. Esta reacção desenvolve-se nos tractos respiratórios inferiores.

Na maioria das visões clínicas, a asma é considerada como uma doença inflamatória.

A resposta asmática pode ser dividida em resposta antecipada e em resposta retardada. (Esquema 3).

A resposta antecipada ocorre após a exposição ao alergéneo, envolvendo histaminas. O efeito deste mediador leva a uma constrição bronquial e uma vasodilatação.

A resposta retardada ocorre horas após a exposição e envolve mediadores adicionais, incluindo IL-4, IL-5, IL-16, TNF-α, EFC (eosinophil chemotactic factor) e PAF (platelet-activing factor). Uma outra função destes mediadores é incrementar a adesão das células endoteliais assim como o recrutamento de células inflamatórias (eosinófilos e neutrófilos) no tecido bronquial. Os neutrófilos e os eosinófilos são capazes de causar a danificação de tecidos, pois libertam enzimas tóxicas, oxigénio radical e citoquinas. Esta resposta vai induzir vários sintomas tais como a respiração ofegante e edema.

Esquema 3 – resposta antecipada  e retardada na asma

Alergia alimentar

Vários alimentos também podem induzir anafilaxia local em indivíduos alérgicos.

O alérgeneo liga-se à IgE, que por sua vez se liga aos mastócitos em todo o sistema gastrointestinal. Induzirá a contracção dos músculos para a respiração e a vasodilatação. Os sintomas mais frequentes são os vómitos e a diarreia.

A desgranulação dos mastócitos ao longo do intestino vai incrementar a permeabilidade da membranas das mucosas para que o alérgeneo possa entrar na circulação sanguínea. Algumas pessoas podem ter um ataque de asma e outras de urticária quando comem um alimento a que são alérgicos.

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Dermatite atópica (eczema alérgico)

O eczema atópico é uma doença inflamatória da pele, frequentemente associada a uma história familiar.

A doença é frequentemente observada em crianças mais novas e é desenvolvida principalmente na infância.

O nível de IgE do soro é frequentemente elevado.

O indivíduo alérgico desenvolve erupções cutâneas que podem causar infecção e até mesmo pus.

Ao contrário da reacção do tipo de hipersensibilidade retardada (que envolve mais células H1), a lesão da pele na dermatite atópica tem células H2 e uma grande quantidade de eosinófilos.

Imagem 6- exemplo de um individuo com dermatite.

Reacções de fase retardada incluem reacções inflamatórias locais

Durante a última fase da reacção do tipo I, os mediadores induzem frequentemente reacções inflamatórias locais. Esta resposta começa após 4 a 6 horas da ocorrência da primeira fase da reacção e persiste durante 1 a 2 dias. É caracterizada pela infiltração de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfócitos e basófilos podendo ser mediados por citoquinas. Os eosinófilos têm um papel importante nesta reacção.

Os mediadores ECF libertados pelos mastócitos no início da reacção, vão recrutar numerosos eosinófilos para o local infectado. Várias citoquinas vão permitir a diferenciação e crescimento de eosinófilos.Os eosinófilos expressam Fc para os isótopos IgE e IgG e ligam-se directamente ao anticorpo-antigénio revestidos. Contudo os mediadores de eosinófilos, como resposta aos alérgeneos, contribuem para uma extensa destruição dos tecidos.O fluxo de eosinófilos na fase retardada da resposta contribui para uma inflamação crónica da mucosa bronquial.

Os neutrófilos também têm um papel importante nesta reacção representando 30 % das células inflamatórias. Estes são recrutados para a área da reacção do tipo I por NCF, libertados por desgranulação dos mastócitos.

Também são libertados para o local, algumas citoquinas (IL-8) com a função de activação de neutrófilos através da libertação dos constituintes dos grânulos.

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Vários métodos usados para a detecção da reacção de hipersensibilidade do tipo I

A reacção do tipo é frequentemente identificada através do teste da pele. Pequenas porções de potenciais alérgeneos são introduzidas na pele por via endémica ou por raspagem superficial. Se a pessoa for alérgica ao alérgeneo, a desgranulação dos mastócitos e a libertação de histaminas e de outros mediadores vão provocar uma mancha em menos de 30 minutos. A vantagem do teste da pele é poder identificar vários alérgeneos, mas também há desvantagens tais como a provocação de um choque anafiláctico ou ainda novas tendências alérgicas.

Outro método para identificar a reacção do tipo I é determinar o nível total de IgE no soro através do teste de Rádio Allergo Sorbent Test (RAST). Neste teste, o soro do paciente é posto em contacto com um disco de agarose codificado por anti-IgE (rabbit). Depois da lavagem dos discos é adicionado 125I-labeled rabbit anti-IgE. A quantidade da ligação da IgE ao alérgeneo é então medida pela adição de 125I-labeled rabbit anti-IgE lavando o disco e contando a repercussão da radioactividade.

Imagem 7 – teste da pele ilustrando os diferentes alergeneos.

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Reacções de hipersensibilidade do tipo I podem ser controladas por medicamentos

A prevenção é sem dúvida o melhor remédio.

A terapia imunológica que implica a injecção de quantidades crescentes de doses de alérgeneos, tem sido usada para a redução de vários tipos de reacção do tipo I ou até mesmo a sua eliminação por completo (principalmente em indivíduos que sofrem de rinite). Este tipo de terapia vai induzir a formação de linfócitos-T que vão suprimir a resposta feita pela IgE.

Outra terapia imunológica utilizada é o monoclonal anti-IgE humano. Aqui, este antigénio liga-se à IgE (mas só se a IgE não estiver ligada ao FcєRI). Este último vai levar à eliminação de histaminas (anticorpos monoclonais estão especificamente selecionados para se ligar às IgE).

O conhecimento do mecanismo da desgranulação dos mastócitos e dos mediadores intervenientes na reacção do tipo I, abriram o caminho para as drogas terapêuticas.

Os anti – histamínicos têm sido as drogas mais usadas para o tratamento dos sintomas da rinite alérgica. Actuam pela ligação aos receptores de histamina nas células alvos, bloqueando a ligação da histamina. Os receptores H1 são bloqueadas pelos anti-histamínicos clássicos, e os receptores H2 por uma nova gama de anti-histamínicos.

Várias drogas bloqueiam a libertação dos mediadores, interrompendo em vários passos da maturação e desgranulação dos mastócitos.

A Teofilina é administrada no tratamento da asma, bloqueando fosforiastema (enzima que catalisa a quebra da ligação de cAMP com 5’AMP), incrementando ao nível de cAMP os blocos de desgranulação.

A Epiniferina é administrada durante choques anafiláticos, ligando-se aos receptores β-adrenergic nos músculos dos brônquios e dos mastócitos (elevando o nível cAMP nestas células). O aumento do nível de AMP provoca o relaxamento dos músculos bronquiais e reduzindo a desgranulação dos mastócitos.

A cortisona e alguns inflamatórios também servem para reduzir a reacção do tipo I.

Reacção de hipersensibilidade do tipo II

A reacção de hipersensibilidade do tipo II também é conhecida por reacção citotóxica, envolvendo anticorpos  mediadores que destroem as células. O anticorpo pode ser activado por um sistema complemento, criando poros na membrana da célula estranha, ou pode ser mediada a destruição da célula por um anticorpo dependente de uma célula citotóxicas (ADCC). Neste processo as células citotóxicas ligam-se às regiões Fc dos anticorpos das células alvo e promovem a morte das células.

O complemento mais comum é o complexo é Ag/Ac (IgM/IgG). Forma-se o complexo de ataque à membrana do antigeneo (CAM) e ocorre a lise da célula. Quando o complemento é activado são produzidas moléculas (C3a e C5a) que são quimiotácticas (promovem a passagem das células do sangue para os tecidos) e anafilotoxinas (ligam-se aos mastócitos e basófilos para a desgranulação).

Quando a célula alvo é muito grande, há estimulo fogocitose mas o processo não ocorre, formando-se intermediários oxidativos que são libertados. A fagocitose é frustada.

A via desencadeada é diferente de acordo com a ligação entre os receptores e o Fc. Existem três tipos de RFcγ:

I – ligação forte e estimula a fagocitose

II, III- ligação fraca, estimula a citotoxicidade, activa e destrói o complemento.

Exemplos de hipersensibilidade do tipo II

-         Transfusões sanguíneas : imcompatibilidade ABO

-         Rejeição hiperaguda a transplantes de órgãos

-         Doenças auto-imunes

o        Anemias Hemolíticas

o        Tireodite de hashimoto

o        Síndrome de goodposture

o        Miostenia grave

o        Diabetes mellitus juvenil

o        Pinfigo

o        Castrite reumadóide

o        Lúpus eritemotora sistémica

 

 

 

primeira fase da reacção com o antigénio fixo à parede

 

nesta fase o anticorpo está fixo ao antigénio

 

 

Desintegração da célula

 

Esquema 4- representação de reacção do tipo II.

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Reacção de hipersensibilidade do tipo III

As reacções do tipo III também são conhecidas por reacções por imunocomplexos. Geralmente estes complexos de antigénios com anticorpos facilitam a limpeza por células fagocíticas. Em alguns casos, sem restrição, grande quantidade de imunocomplexos pode conduzir à danificação dos tecidos.

A intensidade da reacção depende da quantidade de imunocomplexos assim como a distribuição dos mesmos no corpo. Quando os complexos são depositados nos tecidos cercando a entrada dos antigénios ocorre uma reacção localizada. Quando os complexos são formados no sangue, a reacção ocorre no sítio em que estes são depositados. Em particular, a deposição dos complexos é frequentemente observado nas paredes dos vasos sanguíneos. Esta deposição vai iniciar uma reacção cujo o resultado é o transporte de neutrófilos no local. O tecido vai ser destruído devido à libertação dos grânulos.

A reacção de hipersensibilidade do tipo III desenrola-se quando os complexos imunes activam o sistema de complemento.

As reacções do tipo III podem ser locais

A injecção de um antigénio num animal que tem grandes níveis de anticorpos específicos para este antigénio conduz à formação de imunocomplexos locais, por uma reacção aguda denominada por Arthur que ocorre após 4 a 6 horas à exposição.

Exames microscópicos revelam a presença de neutrófilos junto ao endotélio vascular, estes migram no tecido para locais de depósito de imunocomplexos. Este processo leva a danos a nível tecidular, podendo ocorrer acumulação de líquidos (edema) e de glóbulos vermelhos (eritema) e pode variar desde uma simples inflamação até à morte do tecido.

Esta reacção é do tipo semi- retardado, já que os sinais clínicos surgem entre as 4 e 6 horas após a  exposição ao antigénio.

As alveolites alérgicas extrínsecas, como a doença dos criadores de aves ou o pulmão do fazendeiro, são alguns exemplos da reacção do tipo III.

As reacções do tipo III podem ser sistémicas

Quando uma grande quantidade de antigénio entra na circulação sanguínea pode formar complexos imunes na circulação. Se o antigénio estiver em excesso forma pequenos complexos, o que vai facilitar a fagocitose.

Tipicamente, após uma semana a quinze dias da exposição ao antigénio o indivíduo começa a manifestar sintomas chamados de “serum sikness” (febre, debilidade, edemas, eritemas e artrites). Este doença contudo depende da quantidade de imunocomplexos formados.

Alguns exemplos de respostas a reacções do tipo III:

-         Doenças auto imunes (artrite reumática e sindroma de goodposture)

-         Reacção a medicamentos (alergia à penicilina)

-         Doenças infecciosas (meningite, hepatite, malária e doença do sono)

Reacções de hipersensibilidade do tipo IV

Trata-se de uma reacção retardada, pois apenas se manifesta 24 a 72 horas após o contacto ao antigénio.

As reacções do tipo IV ocorrem por intermédio dos linfócitos T capazes de identificar determinados antigénios e reagir à sua presença. Estas reacções levam a lesões inflamatórias nos tecidos que podem ser irreversíveis (rejeição de transplantes e alergia cutâneas). Este tipo de reacção pode ocorrer em qualquer indivíduo (ao contrário da reacção do tipo I que aparece em indivíduos com predisposição genética).

Robert Koch foi o primeiro a descrever este tipo de reacção, quando observou indivíduos infectados com micobacterium tuberculosis que desencadeiam uma reacção quando injectados com um filtrado de uma cultura de micobactérias- tuberculin reaction.

Várias fases da resposta DTH

A ocorrência da resposta DTH começa com uma fase inicial sensorial de uma a duas semanas depois do primeiro contacto com o antigénio. Durante este período, os linfócitos T são activados e propagados pelo antigénio apresentado junto ao MHC II na célula. A variedade tem sido mostrada pela activação da resposta DTH induzindo células dendríticas e macrófagos. As células dendríticas encontram-se na epiderme e servem para “apanhar” os antigénios que entram pela pele e são transportados até aos nódulos linfácticos onde os linfócitos T são activados pelo antigénio.

Em algumas espécies incluindo os humanos as células vasculares endoteliais expressas pela classe II dos MHC funcionam como célula apresentadoras de antigénio para desenvolver a resposta DTH. Geralmente, os linfócitos activados durante a fase de sensibilização são os CD4+ e em poucos casos os CD8+ induzem a resposta DTH.

Uma exposição secundária ao antigénio induz a fase efectora da resposta DTH. Na fase efectora, as células TH1 segregam citoquinas que vão recrutar e activar os mastócitos e outras células inflamatórias. Há um atraso na reflexão da segunda resposta, e isto deve-se ao tempo prolongado que as citoquinas levam a activar os mastócitos.

Os macrófagos são os principais efectores na resposta DTH. As citoquinas elaboradas pelas células TH1 induzem monócitos para aderir ao tecido endotélico.

Durante este processo, os monócitos diferenciam-se em macrófagos activos.

A influência e a activação dos macrófagos na resposta DTH são importantes na defesa de outros parasitas e bactérias que vivem dentro da célula rodeada por anticorpos que podem actuar sobre ela.

Este tipo de reacção é identificada através de um teste de pele. As respostas mais comuns são as dermatites.

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Reflexão crítica

Apesar de possuirmos vários conhecimentos sobre alergia, este trabalho permitiu-nos aprofundar sobre este tema. Embora esta analise não seja muito extensa, permite uma clarificação de alguns aspectos principais sobre alergias.

Gostamos de realizar este trabalho, e esperamos que possa ser útil à comunidade escolar e não só.

Bibliografia

-         Goldsby, A. ,Richard, et al, Immunology 5º edition, W.H.Freeman and Company, 2003.

-         Prescott,M., Lansing, et al, Microbiology 5º edition, McGraw Hill, 2002

-         Revista Saúde e Bem-estar, Edições Represse, número 107, Março 2003

-         www.estumed.com

-         www.ioh.medestudents.com

-         www.medicina.htm

-         www.nestlé.pt

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