Universidade de Évora

Licenciatura em Biologia

 

Desordens linfoproliferativas - leucemia

 

Trabalho realizado no âmbito da cadeira de Imunologia

por Salomé do Carmo e Vera Valadas

 

Évora, 21 de Junho de 2002

 

______________________

 

Indíce

 

Introdução. 2

Bases Genéticas do Cancro. 3

Neoplasias. 9

Leucemia: Etiologia e Fisiopatologia. 10

Leucemias Agudas. 13

Leucemia  Mielóide  Aguda. 14

Leucemia linfocítica aguda. 18

Leucemias crónicas. 19

Leucemia Mielóide Crónica. 19

Leucemia linfocítica crónica. 27

Transplante da Medula Óssea. 28

Leucemia das células pilosas, Tricoleucemia. 32

Linfomas das células T e leucemias. 33

Síndroma de Sezary: 33

Leucemia das células T adultas. 33

Outras desordens linfoproliferativas - Linfoma. 34

Linfoma Não-Hodgkin. 35

Linfoma de Burkitt 35

Linfoma de Hodgkin. 36

Mieloma Múltiplo. 37

Macroglobulinemia de Waldenström.. 40

Conclusão. 41

Bibliografia. 41

Anexo 1. 43

Anexo 2. 44

 

▲▲

Introdução

O sangue circulante é o veículo de transporte de oxigénio, nutrientes e substâncias químicas vitais ao funcionamento dos tecidos e órgãos de todo o corpo.  Constitui-se basicamente em duas partes: as células sanguíneas e o fluído no qual estão incorporadas, o plasma. 

Os glóbulos vermelhos são de longe o tipo celular predominante.  A sua função é o transporte do oxigénio dos pulmões a todas as estruturas do organismo.  Contêm um pigmento  vermelho, a hemoglobina, que se liga ao oxigénio ao nível pulmonar e o liberta ao nível dos capilares nos tecidos, à medida que se vai processando a circulação sanguínea.

Os glóbulos brancos, dos quais existem vários tipos, estão relacionados com a protecção do organismo contra as infecções.  Os glóbulos brancos mais numerosos são os neutrófilos, que atacam e incorporam os micróbios.  Numericamente, o segundo grupo é constituído pelos linfócitos, produtores de anticorpos, que reagem contra micróbios específicos.  As outras variedades de glóbulos brancos, menos numerosos, têm também um papel protector contra a disseminação de infecções.

O terceiro tipo de células sanguíneas é constituído pelas plaquetas.  Estas aglomeram-se no ponto onde o vaso sanguíneo foi lesado e, com a oclusão deste, inicia-se a primeira fase do processo da coagulação do sangue.  Outras substâncias do plasma participam então na cicatrização da ferida.

A maior parte das células do sangue são produzidas na medula óssea, através da qual o  sangue circula.  Contudo, a maioria dos linfócitos provém dos gânglios linfáticos, situados no pescoço, axilas, virilhas e em muitas outras localizações.  Os gânglios linfáticos, com os canais e ductos de ligação, constituem o sistema linfático.

Quando as células envelhecem e começam a funcionar mal, são retiradas da corrente sanguínea e destruídas – principalmente pelo baço, mas também, em menor grau, pelo fígado e pelos gânglios linfáticos.

As alterações do sangue estão agrupadas do seguinte modo: carência de hemoglobina, causando a anemia; alterações do processo de coagulação, dando origem a hemorragias e equimoses; alterações cancerosas dos glóbulos brancos, provocando a leucemia; alteração da produção de células sanguíneas na medula óssea, e alterações das células ou gânglios do sistema linfático.

No nosso trabalho, iremos apenas falar da leucemia, quais as suas causas e consequências, tentando abordar a questão numa perspectiva da Leucemia/Sistema Imunitário.

A leucemia é um tipo de cancro, que afecta os glóbulos brancos.  Normalmente, o número de glóbulos brancos produzidos está em equilíbrio com os que vão morrendo, de tal modo que existem sempre glóbulos brancos em quantidades suficientes no organismo como defesa contra infecções.  Na leucemia, uma das células destinadas a reproduzir-se como um glóbulo branco divide-se de modo súbito e extraordinariamente rápido, produzindo outras células anormais. A leucemia é uma transformação maligna  monoclonal, exprimindo todas as células malignas o mesmo antigene celular, isto é, o mesmo fenótipo, possuindo os mesmos genes activados, isto é, genótipo.

O resultado desta superprodução é a disseminação através do organismo de glóbulos brancos anormais em elevado número, interferindo com as funções vitais do corpo.

Existem dois tipos fundamentais de leucemia: a leucemia linfática, que afecta as células chamadas «linfócitos», e a leucemia mielóide, que afecta os neutrófilos, produzidos na medula óssea.  Tanto a leucemia linfática como a mielóide podem ser agudas ou crónicas.  Se não houver tratamento, a leucemia aguda pode conduzir à morte dentro de semanas, persistindo a leucemia crónica por um período até de 15 anos.

No nosso trabalho abordaremos não só estes tipos de leucemia, como também os sintomas, tratamentos possíveis e outro tipo de doenças que possa estar relacionados com os glóbulos brancos, como por exemplo os linfomas de Hodgkin’s e a leucemia das células pilosas.

▲▲

Bases Genéticas do Cancro

Todos os cancros partilham a mesma característica, são um transtorno no controlo normal da divisão, crescimento e diferenciação celular, que conduzem na grande maioria dos casos a transformações malignas. As  manifestações clínicas são muito diversas já que pode aparecer em cada órgão ou tecido do organismo: existem mais de 70 tipos de cancro.

Como se forma?

Os  aspectos que definem o cancro são dois:

-        crescimento celular não regulado por sinais externos (autónomo e incontrolado) e,

-        capacidade para invadir tecidos e  expandir-se ou aparecer noutras zonas.

  1. O cancro produz-se por mutações  nas células somáticas, que são  produzidas por erros intrínsecos na replicação do DNA, erros que podem ser causados por um vírus, por substâncias químicas, radiações,  ou inclusive por herança  genética.
  2. Podem-se  alterar vários tipos de genes por mutações. As  células tornam-se malignas devido à excessiva actuação de um gene que favorece a divisão da célula, ou pela perca de função de um gene que normalmente controla o crescimento:

-        Os genes que promovem o crescimento normal  chamam –se proto-oncogenes e a activação destes genes por uma mutação converte-os em oncogenes que produzem o crescimento de células malignas.

-        Os  genes que normalmente controlam o crescimento chamam-se  supressores tumorais e se perderem a  sua função devido a mutações produzem um crescimento desregulado das células.

-        Por fim, temos os genes reparadores.

 

  1. Estas células são defeituosas e têm um problema: não maturam, perdem a sua capacidade de diferenciação. As  células, quando são jovens, trabalham pouco e  reproduzem-se rapidamente; quando são maduras, trabalham em pleno rendimento e reproduzem-se pouco. A estas células que começam a crescer e dividir-se de forma diferente do habitual, dá-se o nome de células cancerosas, e a sua acumulação chama-se tumor, que comprime, invade e destrói o tecido normal

 

As   células do tumor podem proliferar através da corrente sanguínea, ou pelo sistema linfático para outras partes do corpo – metastase.

Transformação Maligna

No processo de transformação maligna, existem 3 classes de genes implicados, que são: os oncogenes, que são versões mutadas dos protooncogenes, as formas mutadas de genes supressores do tumor e os genes mutadores.

Não está completamente claro, qual é o estímulo que conduz à transformação maligna das células, tecidos e órgãos.  Sabe-se que os vírus estão envolvidos na formação de tumores linfóides, incluindo o vírus de Epstein-Barr no linfoma de Burkitt’s e o retrovírus das células T humanas da leucemia – vírus I (HTLV-I)  das células T da leucemia nos adultos/linfomas.  Em ambos os casos, a infecção é a causa directa do tumor, enquanto apenas 1% ou menos dos indivíduos infectados em áreas endémicas é necessário o  desenvolvimento de cofactores de “malignidade”.

Os oncogenes celulares, são potenciais genes malignos, no interior do DNA das células, e podem estar envolvidos com o crescimento e sobrevivência celular, tornando-se desregulados por mutações, provocando doenças.

 

Tabela 1: Oncogenes nas imunologias malignas.

▲▲

Oncogenes

As primeiras evidências da existência dos oncogenes advieram de estudos relacionados com a carcinogénese viral.  Em 1910, PEYTON ROUS demonstrou que extractos celulares obtidos de sarcoma de galináceos induziam a transformação maligna quando injectadas em células normais, o que levou a postular a existência de um agente “filtrável”, o qual seria responsável pela transmissão do tumor.   Esse agente “filtrável”, como se descobriu mais tarde era um vírus, conhecido hoje, como o sarcoma de Rous; este é um retrovírus, isto é um vírus em que o material genético é o RNA.

Ao desencadear este processo maligno pode, ser permeado por um retrovírus, que expressa uma proteína celular anómala em função de mutações que ocorreram após a aquisição de um protooncogene, ou que a expressa de modo exacerbado, porque o gene que a codifica pode estar sob controle de um promotor viral, ou ser o resultado directo de alterações genéticas em protooncogenes ou nas suas consequências reguladoras.

Figura 1:  O ciclo molecular dos retrovírus induz à inserção dos genes virais no interior do cromossoma da célula do hospedeiro e a subsequente produção de proteínas virais

 

 

▲▲

que podem transformar a célula em um crescimento neoplásico.  Neste exemplo, a proteína codificada pelooncogene src do vírus do sarcoma de Rous, insere-se na superfície interna da membrana plamática e catalisa a fosforilação de resíduos da tirosina em proteínas celulares.

Os oncogenes são formas mutantes de proto-oncogenes.  São inibidores da apoptose, que é necessária para controlar a proliferação das células B nos folículos dos nódulos linfáticos.

Figura 2: Equilíbrio dos genes relacionados com o cancro.

▲▲

Por exemplo a proteína bcl-2 é necessária para a sobrevivência das células B nos folículos dos nódulos linfáticos (onde muitas células B degeneram naturalmente); a activação do oncogene bcl-2 pela translocação nos cromossomas, resulta numa sobrevivência e divisão exagerada das células B, que formam um linfoma folicular.  O gene bcl-2 está envolvido em cerca de 80% dos linfomas folicolares.  Contudo, é muito provável que seja o único factor, o mesmo o único oncogene, envolvido na patogénese. 

 

Um oncogene, como já se referenciou  é uma versão activada de um gene normal, que se denomina proto-oncogene.  Os proto-oncogenes são genes altamente conservados, que codificam para uma série de proteínas nucleares, citoplasmáticas e de membrana, que têm um papel crítico no processo de crescimento e diferenciação celular, pelo que o seu nível de expressão está estritamente regulado.  Assim, todas as células do nosso organismo têm um conjunto completo de proto-oncogenes, entre os quais, quando um subconjunto normal se altera, poderá desencadear-se  uma transformação maligna da células.

Os oncogenes implicados na génese dos processos malignos dividem-se em 2 grandes classes:  os oncogenes dominantes, aqueles em que a alteração de um dos alelos presentes na célula é suficiente para perturbar o seu funcionamento, predispondo a célula a uma transformação maligna.  A maioria exerce a sua acção transformante mediante a sobre-expressão de uma proteína ou mediante a expressão de uma proteína hiperactiva.  Para além destes, temos também os oncogenes recessivos, também chamados de genes supressores do tumor.  Nestes oncogenes, é necessário que ambos os alelos sejam afectados para que se produzam manifestações patológicas.  Estes genes codificam para proteínas, cuja função é controlar o crescimento celular normal. 

Função Biológica dos Protooncogenes

São conhecidos actualmente mais de 100 protooncogenes, cuja superexpressão, ou expressão anómala, está relacionada com o cancro.  A contribuição dos oncogenes para a carcinogénese está, portanto, relacionada com a expressão inapropriada de uma proteína e não à falta de expressão.  As proteínas condicionadas por protooncogenes actuam na estimulação da proliferação celular e, de acordo com o papel que desempenham nesta regulação positiva do ciclo, integram uma das seguintes cinco grande classes:

-        factores de crescimento;

-        receptores de factores de crescimento;

-        transdutores do sinal;

-        factores de transcrição;

-        ciclinas, quinases dependentes de ciclinas, inibidores de ciclinas e quinases.

Mecanismos que Activam os Protooncogenes  para Oncogenes

Os protooncogenes podem ser activados para oncogenes por mutações genéticas, aberrações cromossomáticas, ou por alterações que conduzam à sua amplificação.  A activação depende de uma aquisição de função, obtida através da alteração de apenas uma das cópias de um dado protooncogene.  Os oncogenes actuam, portanto, como activadores dominantes da proliferação celular.

 

Figura 3:  Modo de acção de oncogenes.

▲▲

As mutações genéticas, ou mutações de ponto, decorrem de alterações diminutas da molécula de DNA, envolvendo a substituição, a perda ou a adição de um único nucleótido ou de um pequeno número deles.  De entre essas, as substituições que provocam mutações de sentido equívoco  (mutações que dão origem a uma proteína com substituição de um ou de poucos aminoácidos, dotados de função anómala) são as que estão relacionadas com a activação de protooncogenes.

Uma translocação nas células da medula óssea, envolvendo os cromossomas 9 e 22, é responsável pelo desenvolvimento da leucemia mielóide crónica.  Consequentemente os genes abl e bcr, com locus nos cromossomas 9 e 22, são fusionados de forma anómala, produzindo um novo gene que codifica para uma proteína capaz de levar à transformação maligna.

Figura 4:  Oncogénese devido à produção de proteína anómala, como consequência da translocação (leucemia mielóide cónica)

▲▲

Evolução Clonal do Cancro

Actualmente já está estabelecido que o cancro é monoclonal, isto é, que tem origem numa única célula transformada para um fenótipo maligno por uma alteração genética.  As células de um tumor, são bastante heterogénias, devido à acumulação de mutações que ocorrem no seu interior.  Deste modo são formados diversos clones das células tumorais, apresentado, para além das alterações iniciais que ocorreram na primeira célula, muitas outras mutações genéticas e mudanças de cariótipo que afectam os protooncogenes, supressores dos tumores e genes mutadores.  São essas alterações que vão fazendo com que a célula tumoral, suas  propriedades biológicas, as torne cada vez mais aptas para um crescimento desordenado e com capacidade de crescerem e metastisar.

Figura 5:  O esquema ilustra a acumulação de mutações, até ao aparecimento do fenótipo maligno.

▲▲

Neoplasias

As  neoplasias do sistema imune constituem um grupo heterogéneo de tumores cujas células de origem podem ser os linfócitos, figura 6, os histiócitos ou outros componentes celulares do sistema imune. Cada neoplasia é conside­rada uma expansão monoclonal de células malignas, que retêm frequentemente várias características mor­fológicas, funcionais e migratórias comuns às de seus correlativos celulares normais.

Com a crescente compreensão do sistema imune normal, tornou-se possível classificar os distúrbios imunológicos malignos de acordo com sua célula de origem, a tabela 2 relaciona essas neoplasias, utilizando conceitos imunológicos atuais.

Os tumores da linhagem do linfócito B são identificados pela presença da imunoglobulina da superfície celular, utili­zando anticorpos anti-imunoglobulina fluorescentes. Cada neoplasia linfo­cítica B pode ser imunotipada de acordo com as classes das cadeias pesada e leve, podendo ser demonstrada como um processo monoclonal. Essa fenotipagem imunológica permite a identificação de grupos distintos de pa­cientes com diferentes quadros clínicos e prognósticos. Alem da imunoglo­bulina ligada à membrana, os linfócitos B malignos podem ainda possuir um antigene Ia e receptores Fc, assim como receptores para complemento.

Os tumores da linhagem do linfócito T são identificados in vitro pela formação de rosetas E após a incubação com hemácias de carneiro. Além disso, os anticorpos monoclonais que reagem com os antigenes de diferen­ciação da célula T normal podem ser usados para detectar subgrupos de células T malignas distintas. A determinação enzimática da desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) também pode identificar uma linhagem de células T, assim como células primordiais pré-B e linfóides.

Porém, com a utilização dessas técnicas imunológicas, alguns tumores que se originam de linfócitos não podem ser demonstrados morfologicamente como contendo marcadores de superfície da célula T ou B e, consequentemente, são denominados célula nula. Todavia, podem ser detectados rear­ranjos do gene da imunoglobulina nessas células nulas, sugerindo uma origem pré-célula B. Além disso, rearranjos específicos dos Ioci do gene receptor da célula T identificam tumores de origem  na célula T. A linhagem celular da célula de Reed-Sternberg na doença de Hodgkin não é conhecida com certeza. Possui características in vitro em comum com os histiócitos e os linfócitos, podendo derivar de uma célula dendrítica ou de um linfócito.

Além de um fenótipo imunológico especifico, podem ser detectadas anormalidades cromossómicas na maioria das neoplasias sistémicas imunes.

Cada neoplasia do sistema imune é uma entidade clinicopatológica dis­tinta. Porém, esses distúrbios tendem a compartilhar algumas características clínicas. Por exemplo, pode haver sintomas sistémicos de febre, sudorese noturna e emagrecimento que se tendem a correlacionar com o estado avançado da doença. A neoplasia em geral origina-se num ou mais órgãos do sistema hematopoético (nódulos linfáticos, baço, fígado, medula óssea) e, se não tratada ou tratada ineficazmente, tende a disseminar-se para todos         esses órgãos, assim como para outros locais.

 

Célula de origem

Neoplasia

I. Célula B

 

      Célula B medular

Leucemia linfocitica crónia, linfoma linfocítico pequeno difuso

      Célula B folicular

Linfomas foliculares, linfoma misto difuso, linfoma de grandes células difuso, linfoma de Burkitt

      Células B imunoblásticas

Linfoma imunoblástico difuso

II. Célula T

 

      Célula T tímica

Linfoma linfoblástico

      Célula T madura

Linfomas de célula T periféricas, leucemia linfocitica crónica, linfoma associado ao  HTLV-I, micoses fungóides, síndrome de Sézary

      Célula T imunoblástica

Linfoma imunoblástico difuso

IV. Desconhecida

Doença de Hodgkin

Tabela 2: Linfomas como neoplasias do sistema imune

▲▲

Leucemia: Etiologia e Fisiopatologia

As leucemias são distúrbios malignos do sistema hematopoiético, que envolvem a medula óssea e os gânglios linfáticos.  São caracterizadas pela incontrolada proliferação dos leucócitos e seus percursores.  Com raras excepções, a medula óssea é envolvida, inicialmente, por infrequentes manifestações de outros órgãos hematopoiéticos, levando ao aumento de volume desses órgãos.

A proliferação de qualquer tipo de célula interfere, muitas vezes, com a produção normal de outras células hematopoiéticas, levando ao desenvolvimento de células imaturas, anemia, etc.  A imaturidade dos glóbulos brancos leva à diminuição da imunocompetência, com aumento da susceptibilidade às infecções.  A causa da leucemia é desconhecida.

Embora  não tenha sido ainda identificada a etiologia que conduz ao desenvolvimento da leucemia aguda, na maioria dos doentes, já se descobriram algumas relações de predisposição.  As pessoas com aberrações cromossomáticas específicas, como o síndroma de Down, na neurofibromatose de Recklinghausen e na anemia de Fanconi, têm maior possibilidade de desenvolver a leucemia aguda.  A exposição crónica a produtos químicos, como o benzeno, fármacos que provocam anemia aplástica e radiações, têm sido associados a uma maior incidência da doença.

As leucemias são classificadas como agudas ou crónicas, segundo a sua evolução clínica, e são ainda subdivididas em relação ao tipo de células que prolifera.  As leucemias agudas envolvem células imaturas, e são classificadas segundo a célula predominante na medula óssea.  Não têm tratamento possível, conduzindo à morte em menos de seis meses.  As células  neoplásicas são geralmente blásticas (anaplásticas).  As leucemias crónicas podem ser linfoblásticas, como o caso da leucemia linfoblástica crónica ou leucemia mielóide crónica.

Diagnóstico e características da doença:

Quando a leucemia está no início, o seu diagnóstico é difícil, uma vez que os sintomas desta doença são semelhantes aos de outras doenças.  Entre os principais sintomas temos:

-        cansaço;

-        falta de apetite;

-        febre intermitente.

Á medida que a doença avança, surge a dor nos ossos, como resultado da multiplicação das células leucémicas no sistema ósseo.  Quando proliferam, as células imaturas invadem o espaço que antes era ocupado por células normais, impedindo assim a produção destas células no sangue.

A redução da quantidade destas células no sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) é responsável por outras manifestações clínicas  que acompanham a leucemia, entre as quais, temos a diminuição do número de glóbulos vermelhos.  Se esta for acompanhada por uma perda de sangue por hemorragia, então a quantidade de glóbulos vermelhos, sofre uma diminuição drástica.   Tal situação conduz à anemia, cujos sintomas são:

-        palidez,

-        cansaço;

-        pouca tolerância ao exercício.

As plaquetas, responsáveis pela coagulação do sangue, também são afectadas, pela proliferação das células imaturas.   Se o número de plaquetas diminuir, podem surgir pequenas manchas na pele e hematomas, como consequência de hemorragias causadas por golpes leves.  Podem também surgir hemorragias através do nariz, boca e recto.

Se o número de plaquetas diminuir de forma severa poderá ocorrer hemorragias mais graves ao nível do cérebro.

A suspeita de diagnóstico é reforçada pelo exame fisico, que pode alertar para a possibilidade da doença quando o doente apresenta palidez, febre e presença de pequenas manchas avermelhadas. O hemograma pode revelar anemia e a contagem leucocitária pode estar baixa, normal ou elevada. Porém, o diagnóstico final baseia-se no exame de medula óssea.

Para Diagnóstico

1. Mielograma:

É um exame de grande importância para o diagnóstico e para a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradas células leucémicas na medula óssea (remissão completa medular). Esse exame é feito sob anestesia local e consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção de esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco (bacia) e o esterno

(pane superior do peito). Durante o tratamento são feitos vários mielogramas.

Para Avaliação

2. Punção lombar:

A medula espinhal é parte do sistema nervoso que tem a forma de cordão e por isso é chamada de cordão espinhal. A medula é forrada pelas meninges (três membranas). Entre as meninges circula um líquido claro. A punção lombar consiste na aspiração do líquor para exame e também é feita para injecção de medicamento com a

finalidade de impedir o aparecimento de células leucémicas no sistema nervoso ou para destruí-las quando existir doença nesse local. É feita na maioria das vezes com anestesia local e poucas vezes com anestesia geral. Nesse último caso, indica-se quando crianças de pouca idade são muito agitadas e não cooperam com o médico.

Tratamento

O tratamento recomendado neste tipo de doenças é a quimioterapia.  Neste tipo de tratamento utilizam-se vários medicamentos por forma a destruir as células leucémicas.

Como não se conhece a causa da leucemia, o tratamento tem o objectivo de destruir as células leucémicas. As pesquisas indicam que o tratamento não destrói a totalidade das células leucémicas. As defesas do organismo se encarregariam de destruir as restantes. Não há um medicamento que isoladamente cure a leucemia. O grande progresso para obter sua cura foi conseguido com a associação de medicamentos (poliquimoterapia), controle das complicações infecciosas e hemorrágicas e prevenção ou combate à doença no sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal). Para alguns casos é indicado o transplante de medula óssea.

O tratamento é feito em várias fases.  A primeira tem a finalidade de atingir a remissão completa, ou um estado de aparente normalidade que se obtém após a poliquimioterapia, uma vez que o principal objectivo consiste na destruição da maior quantidade possível de células leucémicas. Esse resultado é conseguido entre 1 e 2 meses após o inicio do tratamento, quando os exames não evidenciam mais células da doença. Isso ocorre quando os exames de medula óssea e sangue e o exame físico não demonstram qualquer anormalidade.

Entretanto, as pesquisas comprovam que ainda restam no organismo muitas células leucêmicas, o que obriga a continuação do tratamento para não haver recaída. Nas fases seguintes, o tratamento também varia de acordo com o tipo de leucemia (linfóide ou mielóide), podendo durar mais de dois anos nas linfóides e menos de um ano nas mielóides. São três  as etapas nesta fase do tratamento: consolidação (tratamento intensivo com substâncias não empregadas anteriormente); reindução (repetição dos medicamentos usados na fase de indução da remissão) e manutenção (o tratamento é mais brando e contínuo por vários meses). A fase de consolidação dura de 2 a 3 semanas, enquanto a fase de manutenção deverá prolongar-se durante os 3 anos de tratamento.  Por ser um tratamento mais agressivo, pode ser necessária a internação do paciente por curto período, quando ele apresentar infecção decorrente da queda dos glóbulos brancos.

Na fase de indução da remissão, cuja duração é de 4 a 5 semanas, tenta-se destruir a maioria da quantidade das células malignas.  Em certas ocasiões, a remissão é apenas parcial, por esta razão alguns sintomas não desaparecem de todo. 

Se se interromper o tratamento, o controle da doença será temporal, e passado uns meses a leucemia, voltará a manifestar-se da mesma forma como havia feito antes de se ter iniciado a quimioterapia.  Com o fim de manter a remissão e curar o paciente, deverá continuar-se a medicação durante três anos ineterrompidos, a partir do momento em que se inicia o controle das células da medula óssea.

A fase de consolidação dura de 2 a 3 semanas, enquanto a fase de manutenção deverá prolongar-se durante os 3 anos de tratamento.

Durante as diferentes etapas da quimioterapia, é necessária a realização de exames de sangue e da medula óssea, por forma a se conhecer a evolução da doença e poder ajustar as doses dos medicamentos.

A quimioterapia não destrói selectivamente  as células malignas, porque se não também afectava as células normais, como é o caso das células do sistema digestivo, as da raíz do cabelo, as da medula óssea, etc.

Leucemias Agudas

As leucemias agudas são doenças malignas primárias dos órgãos hematopoiéticos, caracterizadas por uma predominância de percursores linfóides ou mielóides imaturos (blastos).  Os blastos substituem progressivamente a medula óssea normal, migram e invadem outros tecidos.  Há uma diminuição da produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas normais, nos casos de leucemia aguda, o que conduz a complicações como a anemia, infecção e hemorragia.

As leucemias agudas são classificadas morfologicamente em relação à linhagem celular predominante, que está envolvida.  Assim podemos ter as leucemias linfoblástica agudas (LLA) e as leucemias mielóides agudas (LMA).  Quando não são tratadas, ambas as formas são universalmente fatais num período que varia de meses a um ano.

Apesar do mecanismo de leucemogénese nos seres humanos ser desconhecido, os agentes que podem estar na sua origem são bem conhecidos, entre eles temos:

-        radiação ionizante;

-        vírus oncogénicos;

-        factores genéticos e congénitos;

-        agentes químicos;

-        etc.

A base molecular da transformação leucémica no homem é desconhecida.  O defeito fundamental na leucemia aguda parece ser a proliferação desregulada das células percursoras iniciais que perdem a sua capacidade de se diferenciar em resposta a sinais hormonais normais e interacções celulares.

Uma transformação leucémica pode originar-se em qualquer ponto durante a diferenciação das células estaminais.  Tanto a LMA como a LLA são de origem unicelular (clonal).

As leucemias agudas são extraordinariamente heterogénias, reflectindo as complexidades da diferenciação hematopoiética.  Os vários tipos de leucemia aguda são caracterizados por múltiplos métodos que incluem morfologia, histoquímica, marcadores de superfície celular e citoplasmáticos, e alterações citoquímicas e genéticas moleculares.

Tabela 3:  Classificação Franco-Americano_Britânica da leucemia mielóide aguda.

▲▲

Os sinais e sintomas da leucemia aguda estão relacionados com a diminuição das células hematopoiéticas normais, e invasão de ourosórgãos pelas células leucémicas.  Entre os principais sinais e sintomas da leucemia aguda, temos:

-        anemia;

-        hemorragia;

-        infecção;

-        infiltração leucémica;

-        etc.

Leucemia  Mielóide  Aguda

A leucemia mielóide aguda (LMA), é um cancro dos tecidos produtores de sangue, principalmente da medula óssea e dos nódulos linfáticos.  A LMA também se conhece com o nome de leucemia não linfocítica aguda.  Este cancro é menos comum que outra forma de leucemia, chamada leucemia linfocítica (LLA). 

Esta doença é causada por uma transformação cancerosa num neutrófilo em divisão, um tipo de glóbulo branco produzido pela medula óssea.  A célula anómala, ou leucémica, multiplica-se de forma descontrolada, produzindo gradualmente um grande número de células leucémicas, as quais continuam a multiplicar-se do mesmo modo.  À medida que o seu número vai aumentando, as células começam a invadir a medula óssea, diminuindo a produção não só de neutrófilos, mas também de outras células produzidas nesse meio – incluindo glóbulos vermelhos e plaquetas.

Eventualmente, os neutrófilos espalham-se na corrente sanguínea, onde o seu número se torna cada vez maior.  Invadem, então, vários órgãos e tecidos, em particular os glânglios linfáticos, o baço e o fígado, que aumentam de volume.

Na leucemia mielóide aguda, ocorre uma transformação celular em que,  a porção central do cromossoma 16, sofre uma rotação de 180 º, isto no caso da leucemia mielóide aguda de adultos.  Tal, conduz a uma desordem severa dos glóbulos brancos, sendo frequentemente fatal.

A inversão produz uma proteína aberrante, em que uma peça do factor de ligação central – CBF, uma proteína que regula a transcrição das células T e os genes mielóide específicos, está fundida com a região da cauda de uma das subunidades que compõem uma proteína estrutural encontrada nas fibras dos músculos lisos. 

Quais são os sintomas da LMA?

Os principais sintomas associados a este tipo de leucemia são:

-        resistência diminuída às infecções (especialmente da boca e da garganta);

-        úlceras do lábio e da boca;

-        maior tendência para equimoses e hemorragias;

-        anemia, expressa por palidez, cansaço, falta de ar e palpitações cardíacas.

A doença ocorre muitas vezes subitamente, com agravamento progressivo dos sintomas por um período de uma ou duas semanas; com menor frequência, estes

sintomas vão aparecendo gradualmente durante dois ou três meses.  Eventualmente, os idosos apresentam uma leucemia «arrastada», com início muito gradual da doença.

Qual a frequência do problema?

A leucemia mielóide aguda é muito rara.  Na maioria, os doentes já passaram dos 60 anos, considerando-se por isso, que este tipo de leucemia é característica dos indivíduos adultos, mais concretamente de meia idade.

Quais os riscos?

Não existe cura para a doença, a qual se não for tratada, é fatal dentro de semanas.  Em alguns casos, a leucemia apresenta uma evolução de tal modo rápida, que a morte do doente ocorre em poucos dias, mesmo antes de se ter iniciado tratamento.  Contudo, o tratamento moderno possibilita uma remissão bastante razoável dos sintomas, por vezes por anos.

Que deve fazer-se?

Qualquer indivíduo  que apresente os sintomas descritos, deverá consultar o médico sem demora.  Depois de um exame clínico, o médico recolherá sangue do paciente e talvez uma amostra de medula óssea (biopsia), para análises laboratoriais. 

Qual o tratamento?

Logo que haja confirmação do diagnóstico, o doente ingressará no hospital e ser-lhe-ão feitas transfusões de sangue, incluindo transfusões especiais  de plaquetas para impedir as hemorragias  e as equimoses.  A base do tratamento é a combinação de medicamentos – em primeiro lugar esteróides e antibióticos potentes em doses elevadas, para aliviar os principais sintomas.

O tratamento da leucemia em si é feito através de drogas citotóxicas (anti-cancerosas).  Estes medicamentos ajudam à eliminação das células leucémicas da medula óssea, mas, por efeito secundário, destroem igualmente em grande número células normais, de uma medula já muito espoliada.

Uma vez destruídas as células leucémicas da medula, são necessárias pelo menos duas semanas para que um número considerável de células sãs comece a re-habitar a medula e eventualmente entre em circulação na corrente sanguínea.  Este período de baixa contagem celular pode ser altamente perigoso para o paciente.  Se necessário for, o indivíduo deverá ser sujeito a cuidados intensivos, incluindo precauções especiais para impedir alguma infecção, e mais transfusões de eritrócitos e de plaquetas.

Quando o período crítico tiver passado, o estado do paciente apresenta uma melhoria acentuada.  Num período compreendido entre as três e doze semanas, após o início do tratamento, todos os sinais da doença terão desaparecido, e a leucemia estará no que se chama «em remissão».  O doente estará já então, em geral, suficientemente ulterior, com medicação em regime ambulatório, que lhe será feito com intervalos de quatro a seis semanas, por um período de cerca de uma ano, para manter a doença sob vigilância.  Mas, quase sempre, a leucemia aparece de novo e o tratamento ulterior revela-se ineficaz.

O tratamento principal da LMA, consiste pois na aplicação de quimioterapia, às vezes seguida de transplante da medula óssea.  Em certos casos poder-se-á completar este tratamento com radioterapia.

A quimioterapia consiste no uso de medicamentos para eliminar as células cancerosas.  A quimioterapia pode tomar-se de forma oral, ou pode administrar-se no corpo por meio de agulha na veia (injecção intravenosa) ou músculo.   Considera-se um tratamento sistémico uma vez que o medicamento se introduz na corrente sanguínea, viaja através do corpo e pode eliminar células cancerosas por todo o corpo.  A quimioterapia às vezes pode-se injectar no líquido que rodeia o cérebro e a medula espinal (quimioterapia intratecal).

A radioterapia consiste no uso de raios X ou outros raios de alta energia, para eliminar células cancerosas e reduzir tumores. 

Nos transplantes de medula óssea, um tipo de tratamento mais recente, substitui-se a medula óssea do paciente com medula óssea sã.  Primeiro administram-se doses elevadas de quimioterapia com ou sem radioterapia, para destruir toda a medula óssea do corpo. Depois implanta-se a medula óssea sã de outra pessoa (doador) cujo tecido é o mesmo ou muito semelhante ao do paciente.  O doador pode ser o gémeo (doador ideal), um irmão ou irmã, ou alguém que não seja familiar do paciente.   A medula sã do doador é implantada no paciente por meio de uma agulha na veia, substituindo assim a medula destruída.

A terapia biológica, é uma outra forma de tratamento para a LMA, em que se  pretende estimular ou restaurar a capacidade do sistema imunológico do paciente para

combater o cancro.  Nesta terapia usam-se substâncias produzidas pelo próprio corpo do paciente ou que são criadas em laboratório para reforçar, dirigir ou restaurar as defesas naturais do corpo contra a doença.  A terapia biológica denomina-se por vezes de terapia modificadora da resposta biológica ou imunoterapia.

Etapas de tratamento :

Indução da remissão:

A indução da remissão é agora eficaz em cerca de 50 a 85% dos pacientes (adultos e crianças) com LMA.  As dosagens de droga necessárias para matar os mieloblastos aproximam-se daquelas capazes de destruir as células medulares normais, causando aplasia prolongada da medula óssea, até que os progenitores hematopoiéticos normais possam repopular a medula óssea.  Por essa razão os programas associados à indução de remissão estão associados a uma elevada taxa de mortalidade.

Quimioterapia de Consolidação e Intensificação:

A indução a remissão reduz, mas não erradica o clone leucémico de células.  Portanto é necessário um tratamento adicional, para obter remissões prolongadas em pacientes com LMA.

Num esforço para aumentar a morte da célula leucémica durante a remissão, os pacientes são tratados com quimioterapia de intensificação ou consolidação por períodos de alguns meses a um ano após a indução da remissão.

Transplante da medula óssea:

O transplante de medula óssea a partir de um irmão dador compatível, oferece uma óptima oportunidade para melhorar a sobrevida a longo prazo.  Contudo a transplantação medular clássica, só está disponível para doentes nos grupos etários inferiores aos 45 anos e que tenham um doador (irmão) compatível.

A transplantação é efectuada após quimioterapia com elevadas dosagens e irradicação corporal integral.  É um tratamento não isento de riscos e de que resulta uma grave imunossupressão (Anexo 2).

Outra abordagem terapêutica consiste na transplantação medular autóloga, também efectuada durante uma primeira remissão, mas utilizando medula óssea do próprio doente e após quimioterapia com dosagens elevadas, como no caso anterior.  Os resultados observados até agora são muito promissores e superiores aos verificados apenas com a quimioterapia convencional.  A desvantagem maior é o risco que se

corre ao reintroduzir uma pequena população de células leucémicas do doente, podendo resultar daí uma recorrência da leucemia.

O tratamento da leucemia mielóide aguda é em termos gerais muito mais tóxico que o da leucemia linfoblástica aguda. 

As drogas eficazes no tratamento da leucemia mielóide aguda são:

-        antraciclina;

-        citosino-arabinósido;

-        6-tioguanina,VP 16;

-        mitozantrone;

-        azacitidina;

-        etc.

A maioria destas drogas produz queda de cabelo, náuseas, vómitos e inflamação das mucosas.  A remissão consegue-se utilizando uma combinação de medicamentos.

Em cerca de 70% dos doentes consegue-se a remissão com um tratamento ao fim de   6 semanas.  Após a remissão, a maioria dos doentes receberá entre uma a três séries de tratamento de consolidação usando medicamentos semelhantes.

O tratamento pode ter efeitos secundários indesejáveis, muito depois de haver terminado, pelo que é importante que o doente continue sobre controle médico.  A quimioterapia pode conduzir, mais tarde a problemas cardíacos, assim como a problemas de rins e de audição,  no final do tratamento.  A radioterapia pode originar problemas de crescimento e desenvolvimento.

Leucemia linfocítica aguda

A leucemia linfocítica aguda, ou  da siga inglesa ALL, é uma doença que atinge crianças e pessoas jovens. Os pacientes com ALL têm frequentemente anemia, hemorragias ou infecções.

É uma doença maligna progressiva, caracterizada pela produção de  uma versão imatura de células linfocíticas, conhecidas por linfoblastos, que respondem anormalmente aos factores que regulam o crescimento celular. Estes linfoblastos defeituosos multiplicam-se continuamente, substituindo os glóbulos brancos sãos, que combatem a infecção (provocando uma alteração denominada grandeulocitopenia), os glóbulos vermelhos (causando anemia), e as plaquetas, responsáveis pela coagulação do sangue (provocando trombocitopenia). Pode-se  detectar um grande número de linfoblastos na medula, na corrente sanguínea, e no fluido que rodeia o cérebro e a espinal medula (líquido cefalorraquídeano). O  fluxo sanguíneo pode transportar estas células leucémicas a outras estruturas, como aos testículos e aos nódulos linfáticos, provocando um entumescimento..

Na leucemia linfocítica aguda, as células malignas perdem a capacidade de maturação e diferenciação; multiplicam-se rapidamente, substituindo as células normais.

 Na maioria dos casos não parece haver causa aparente, contudo, a radiação, algumas toxinas, como o benzeno e alguns agentes quimioterapêuticos poderão induzir a leucemia. Anormalidades cromossomais podem também ser responsáveis no desenvolvimento da leucemia aguda.

Na maioria dos casos, a alteração ocorre nos linfócitos - tanto nos B como nos T. Entre 80 e 85% dos casos, a leucemia linfocítica aguda dá-se na linhagem B. Há três sub tipos principais de  ALL da linhagem B: de precursores primitivos dos linfócitos B; de precursores B; e de células B. Aproximadamente 80% dos pacientes com ALL têm o sub tipo precursor primitivo de B.

As células da leucemia linfocítica aguda agrupam-se em três tipos de ALL: L1, L2 e L3. As  L1 e L2 partilham algumas características, pelo que serão tratadas de forma similar; A L3 e a ALL são menos frequentes, e que requerem uma terapia diferente.

O  sub tipo L1 apresenta a morfologia mais comum de ALL e é a que oferece melhor prognóstico. As células L1 são blastos pequenos com quantidade de citoplasma escassa. Normalmente contêm um núcleo redondo.

O sub tipo L2 é o tipo morfológico mais comum nos adultos com ALL. As células L2 são  maiores que as L1 e têm um citoplasma mais abundante. Variam significativamente umas das outras, e têm um núcleo de forma irregular.

O menos comum dos sub tipos, o L3, ocorre em 7% dos adultos e em 2% das crianças com ALL. As células são grandes e o citoplasma é granuloso com grandes vacúolos.

O imunofenótipo das células malignas indica o estado de desenvolvimento aquando da malignificação. Os marcadores geralmente utilizados para determinar o estado de desenvolvimento das células de origem da ALL são marcadores mielomonocitos, CD13 e Cd33 são frequentemente utilizados e permitem determinar o estado de desenvolvimento dos linfócitos.

As características das células leucémicas, incluindo aspectos morfológicos, citoquímicos, marcadores imunológicos de superfície celular e bioquímicos, bem como características citogenéticas são muito importantes. Nos  adultos, a morfologia L1 (linfoblastos de aspecto mais maduro) está presente em menos de 50% dos pacientes, predominando a histologia L2 (mais imaturos e pleomorficos).

Também foram descritas anormalidades cromossomáticas, incluindo aneuploidia e translocações.

Através do uso de heteroantisoros e anticorpos monoclonais, as células da leucemia linfocítica aguda podem dividir-se em:  estirpe de células B primitivas, células T, células B (com imunoglobulinas de superfície), e CAALL+ (antigene da leucemia linfocítica aguda comum).

Cerca de 95% de todos os tipos de ALL, com excepção da de células B (que geralmente têm uma morfologia L3) têm elevada expressão de deoxinucleotidil-transferasa-terminal (TdT). Este aumento  é extremamente útil para o diagnóstico.

Diversidade clonal dos rearranjos genéticos das Ig e dos linfócitos T

A maioria dos linfócito B percursores da leucemia linfocítica aguda infantil deriva de uma única célula hemapotiética transformada, com uma recombinação total ou parcial do segmento VDJ no gene da cadeia pesada da imunoglobulina. Uma elevada frequência de pacientes também mostram rearranjos nos loci TCR d e TCR g. Mais  de 40% das crianças com leucemia linfocítica crónica  têm um excesso de genes do sistema imune rerranjados, comparado  com o número de alelos dos genes do sistema imune identificados, o que sugere a presença de uma leucemia múltipla de sub clones – diversidade clonal . Tem sido observado por outros investigadores que o padrão de rearranjo dos genes do sistema imune varia frequentemente entre exposição e substituição.

A leucemia linfocítica aguda é uma condição fatal se não for tratada a tempo. Radioterapia e quimioterapia agressivas, são utilizadas numa tentativa de eliminar as células malignas e prevenir a doença.

Leucemias crónicas

Leucemia Mielóide Crónica

A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma forma crónica de leucemia originária de uma célula primordial mielóide primitiva e na qual as células leucémicas retêm a capacidade de diferenciação e são capazes de executar as funções essenciais das células hematopoiéticas normais as quais substituem a medula óssea. É uma patologia caracterizada pela proliferação clonal excessiva de células mielóides e progenitoras. As células leucémicas possuem uma tendência acentuada para sofrer transformação maligna ainda maior, com perda da capacidade de diferenciação em estágios mais tardios da doença.

A doença tem um início análogo ao da leucemia mielóide aguda, com alteração cancerosa (leucémica) da população de neutrófilos – glóbulos brancos produzidos na medula óssea.  As células anormais multiplicam-se descontroladamente, aumentando em número e espalhando-se pela corrente sanguínea, onde esse número chega a atingir um valor de 20 vezes superior ao normal.  Alguns dos neutrófilos excedentários podem continuar a desempenhar a função de protecção do organismo contra as infecções, de modo que a resistência diminuída não é um traço característico da doença.  Mas à medida que as células leucémicas se disseminam na medula óssea, vão impedir a produção normal de glóbulos vermelhos.  Frequentemente os neutrófilos vão-se infiltrar e provocar o aumento de volume de vários órgãos, como o baço, os gânglios linfáticos e o fígado.

As células leucémicas, na LMC, apresentam uma anormalidade citogenética característica, o cromossoma Philadelphia (Ph).

Em mais de 90% dos casos, as células leucémicas possuem uma normalidade cromossómica singular, o cromossoma Ph.  A anomalia Ph resulta de uma translocação recíproca de uma porção do braço longo do cromossoma 22 para outro cromossoma, em geral o braço longo do cromossoma 9.  Tanto a delecção do braço longo do 22 quanto a translocação para outro cromossoma precisam de ser demonstradas por estudos apropriados de padrões de bandas cromossómicas para confirmar a positividade do Ph.

A detecção do cromossoma Philadelphia é importante não só para o diagnóstico, mas também para monotorizar a resposta ao tratamento. 

O cromossoma Ph está ausente na maioria dos linfócitos maduros, embora em cerca de 20% dos pacientes, algumas das células B contenham o marcador Ph.  Quando

uma  ou mais células da fase crónica sofre transformação blástica, em cerca de 25% dos casos constata-se que os blastos têm propriedades fenotípicas associadas aos percursores de linfócitos.  

Esta doença é controlada com hidroxiuréia, que estabiliza a leucometria, e interferão alfa, que pode conduzir à remissão citogenética, em cerca de 19% dos casos.  Nesta fase, o TMO com doadores relacionados apresenta uma taxa de remissão de 80%, em um seguimento de 2 anos.  Na fase acelerada, este valor decresce para 35% e, na fase blástica, em torno dos 20%.

A leucemia mielóide crónica é uma forma de leucemia que progride de forma lenta durante a fase crónica da doença.  Esta fase crónica dura menos de 4 ou 6 anos em média, passando depois por uma transformação que conduzirá a uma fase que progredirá mais rapidamente (fase acelerada, que dura cerca de 3 a  9 meses), surgindo depois a última fase da doença, a fase final ou “blast”.

Contudo, a progressão desta doença depende de doente para doente, podendo em alguns pacientes ocorrer uma passagem directa da fase crónica para a fase final.  Durante a fase final, a doença assemelha-se à leucemia aguda. 

Figura 6:  Diferenciação celular dos linfócitos T e B e transformações malignas em cada passo (PLCC, célula citóide linfo-plasmátca).

▲▲

Quais os sinais e sintomas?

A maioria dos pacientes com este tipo de leucemia, são diagnosticados durante a fase crónica e muitos não apresentam sintomas no momento do diagnóstico.

Os indivíduos que sofrem desta doença queixam-se geralmente de mal-estar geral, perda de peso e de apetite e podem ter suores nocturnos.  Além disso, o aumento do volume do baço causa desconforto no quadrante superior esquerdo do abdómen.  A diminuição do número de eritrócitos causa sintomas de anemia e em alguns casos há aumento do volume dos gânglios linfáticos cervicais, axilares e inguinais.

A fase acelerada da doença, não é marcada por uma mudança dos sintomas.  É detectada com base nas mudanças no sangue e medula óssea.  Em alguns casos poderá surgir febre, suores nocturnos e aumento do volume do baço.

Qual a frequência do problema?

A leucemia mielóide crónica é extremamente rara – apenas mata, por ano, uma em cada 100 000 pessoas.  Atinge com maior frequência indivíduos do sexo masculino e surge geralmente em indivíduos de meia ou avançada idade (média de diagnóstico aos 50 anos), podendo no entanto, ocorrer em todas as idades, sendo rara em

crianças com idades inferiores a 15 anos.  Normalmente, é fatal ao cabo de dois ou três anos.

Em pessoas afectadas com mais de 60 anos, surgem algumas dificuldades na selecção do tratamento aplicável.

Quais os tipos de leucemia mielóide crónica?

O cromossoma Philadelphia é um cromossoma “anormal”, uma vez que ocorreu uma troca de material genético entre os cromossoma 9 e o cromossoma 22.  Como resultado desta troca, o cromossoma 22 torna-se mais curto, mas com uma porção do cromossoma 9 aderente.  Este tipo de troca é chamada de translocação e é escrita como t(9;22).  Como resultado desta translocação, parte do gene BCR junta-se com parte do gene ABL.  Isto produz um novo gene resultante da fusão, chamado gene BCR-ABL, que é o factor chave no desenvolvimento da leucemia mielóide crónica.  Todos os pacientes com o cromossoma Philadelphia, também possuem este gene nas células leucémicas.  Contudo, apesar de mais raro, algumas células leucémicas podem possuir o gene BCR-ABL, mas não possuem o cromossoma Philadelphia.  Foi desenhada uma nova droga, a imatiniba, que bloqueia a proteína anormal que é produzida, pelo gene BCR-ABL, tendo-se mostrado bastante promissora no tratamento da leucemia mielóide crónica.

Contudo também existem pacientes que não possuem nem o gene BCR-ABL, nem o cromossoma Philadelphia, dizendo-se nestes casos que o paciente possui uma leucemia mielóide crónica não típica.  Como a maioria dos médicos considera que a presença do gene BCR-ABL é uma característica muito importante deste tipo de leucemia, eles consideram que aos pacientes que não possuem este gene, não  se lhes deve ser diagnosticada a leucemia mielóide crónica.

Uma condição rara, que se assemelha à leucemia mielóide crónica, mas que possui diferenças laboratorias e clínicas diferentes, chama-se leucemia neutrófila crónica.  Neste caso, as células leucémicas não possuem o cromossoma Philadelphia e o gene BCR-ABL.  É caracterizada pelo facto de no sangue existirem números elevados de neutrófilos com uma aparência madura.

Outra condição muito rara, que se pensa ser muito próxima da leucemia mielóide crónica, se não um subtipo dela, é a chamada leucemia eosinófilica.  Neste tipo de leucemia, existe um excesso de eosinófilos.  Os padrões clínicos deste tipo de

leucemia, nem sempre são fáceis de distinguir de doenças não malignas, como é o caso do síndroma de hipereosinofilia.

O que causa a leucemia mielóide crónica?

O único risco claramente definido como factor de causa da leucemia mielóide crónica, consiste na exposição a elevados níveis de radiação ionizante.

Como é que a leucemia mielóide crónica é detectada?

Os pacientes possuem normalmente um aumento do número de glóbulos brancos.  A contagem das células sanguíneas, é usualmente bastante distinta e o diagnóstico é normalmente definido neste estágio.  Uma característica que tende a confirmar o diagnóstico, é a presença de um número elevado de basófilos, e também de eosinófilos.  O número de linfócitos também pode estar ligeiramente elevado.

Em alguns pacientes também se poderá registar algum grau de anemia, que se pode tornar muito grave naqueles pacientes em que o diagnóstico ocorre relativamente tarde.

Nos pacientes com leucemia mielóide crónica, é retirada uma amostra de medula óssea após o diagnóstico.  Esta irá confirmar o diagnóstico, permitindo adquirir informação mais relevante.  Uma medula óssea normal contém grande número de células gordas com áreas de produção de células sanguíneas espaçadas entre elas.  Em pacientes com leucemia mielóde crónica, existem muito poucas células gordas na medula óssea, que está amplamente ocupada por elevados números de células leucémicas.

Os estudos citogenéticos são de extrema importância, não só para confirmar o diagnóstico, mas também para monotorizar resposta ao tratamento.

Como é que são os estágios da leucemia mielóide crónica?

Cerca de 85% dos pacientes estão na fase crónica da doença, no momento do diagnóstico.  Não existe nenhuma definição formal da fase acelerada da leucemia mielóide crónica.  Tudo depende da interpretação médica, tendo em conta as características que o paciente apresenta, as evidências laboratoriais do sangue e medula óssea e também as mudanças citogenéticas das células leucémicas.  Em cerca de um terço dos casos, a doença parece progredir directamente da fase crónica para a fase final (“blast”), sem estádios intermédios.

Os “blast crisis” são caracterizados pela presença de pelo menos 30% de células “blast” na medula óssea ou na circulação sanguínea.  Alguns pacientes desenvolvem depósitos de células leucémicas no exterior da medula óssea.  Apesar de pouco comum, é usual seguir os “blast crisis” típicos dentro de alguns meses.  Cerca de metade deles são mielóides, um quarto é linfóide e o restantes são indiferenciados.  Estes termos referem-se à aparência e características das células “blast” em cada estágio.  A sua distinção é importante, porque afecta a resposta ao tratamento e prognose.

Em cerca de 5-10% dos pacientes, a doença, progride da fase crónica para a fase acelerada ou “blast crisis” durante os primeiros 2 anos após o diagnóstico.  Em cada ano que se segue, a taxa de progressão permanece estável, o que significa que a doença irá progredir em 20% dos pacientes com leucemia mielóide crónica por ano.

Em 1980, Joseph Sokal e os seus colegas, propuseram um sistema de prognóstico, que na relata directamente o quão avançado está a doença, mas que mede a agressividade da doença.  O sistema classifica os pacientes em grupos em pequeno e grande risco, usando uma fórmula complexa, baseada nas seguintes características:

-        idade do paciente;

-        dimensões do baço;

-        percentagem de células “blast” no sangue;

-        número de plaquetas.

Pacientes com estes valores baixos (poucas características adversas), possuem uma média de sobrevivência que ronda os 8 anos, enquanto os pacientes com valores altos, dos parâmetros acima referidos, possuem em média cerca de 3 a 4 anos de vida.  Este sistema de Sokal, foi desenvolvido antes do interferão alfa ser introduzido como tratamento para a leucemia mielóide crónica.

▲▲

Qual o tratamento?

O tratamento não é curativo, mas permite que o doente leve uma vida praticamente normal.  A grande maioria das pessoas que tem esta doença pode ser tratada em regime ambulatório.  Acidentalmente, contudo, será necessário um internamento hospitalar prévio para fazer transfusões sanguíneas, se a anemia for grave.  O tratamento básico assenta num ciclo de comprimidos de medicamentos citotóxicos durante quatro a seis semanas, que determina a recuperação da normal produção da medula óssea e a eliminação dos sintomas; diz-se então que a doença está em remissão.  É, contudo, necessária uma vigilância cuidadosa do estado geral do doente, e far-se-ão posteriormente análises ao sangue com intervalos de duas ou quatro semanas.  A determinada altura do curso da doença, que varia entre escassos meses a um ano, há nova subida do número de glóbulos brancos no sangue.  Organizar-se-á novo ciclo de medicamentos se o aumento de glóbulos brancos for rápido ou se anemia ou os outros sintomas reaparecerem.  Acontece estabelecerem-se resistências a uma determinada droga, e neste caso outro medicamento análogo será administrado.  Mas a partir deste período o doente apresentará recidivas frequentes e poderá ser necessário medicação continuada.  Ao fim de três anos ou mais, torna-se impossível controlar a doença com medicamentos e o desfecho final da doença aparece em semanas.

Actualmente o único tratamento que pode curar a leucemia mielóide crónica é o transplante de uma célula estaminal, utilizando células estaminais de um doador compatível.  Contudo, este tratamento não pode ser aplicado a todos os pacientes com a doença, porque alguns deles são muito velhos e noutros casos não existem doadores compatíveis disponíveis.  Os tratamentos com drogas, com interferões alfa, podem prolongar a sobrevivência do paciente, mas não curam.   É possível que novas drogas possam vir a ser descobertas e a tornarem-se acessíveis, por forma a evitar os transplantes de células estaminais.   Mais adiante falaremos em pormenor destas duas medidas para “combater” a leucemia mielóide crónica.

Princípios de tratamento:

Nenhuma forma de quimioterapia (tratamentos com drogas) cura a leucemia mielóide crónica.  O desenvolvimento de novas drogas poderá mudar esta situação, mas isso irá requerer muitos anos de estudos comparativos antes das respostas serem conhecidas.

Para a maioria dos pacientes, o tratamento tem como objectivo prolongar a fase crónica da doença, até aos limites.  Normalmente é possível controlar o número de glóbulos brancos, com quimioterapia durante a fase crónica, permitindo uma boa

qualidade de vida, porque os sintomas são maioritariamente causados pela acumulação de glóbulos brancos anormais.  Com a progressão para a fase acelerada, a quimioterapia tende a ser menos eficaz em controlar o número de glóbulos brancos.  Pacientes que até então não possuíam sintomas, desenvolvem sinais clínicos e sintomas nesta fase.

Testando a presença do gene BCR-ABL, a eficácia do tratamento pode ser monotorizada.  Quando não existem evidências claras da doença no sangue ou na medula óssea, mas a proteína BCR-ABL continua presente, estamos perante uma remissão hematológica completa.  Quando não é possível detectar o gene BCR-ABL, estamos perante uma remissão citogenética.

Transplantes de células estaminais

Este tratamento oferece  a possibilidade de cura para um grupo de pacientes seleccionados, mas traz uma série de custos em termos de tratamento, nomeadamente, efeitos colaterais a longo prazo.  Um doador de células estaminais para transplante estará apenas disponível para os pacientes que possuírem  um doador adequado e que sejam suficientemente jovens para que possam suportar a terapia intensa, que possam receber células estaminais não autólogas,  usando as suas próprias células estaminais durante a fase crónica.  Isto poderá incapacitar os pacientes de experienciar uma segunda fase crónica.

O transplante possui mais riscos do que a quimioterapia, mas é o único tratamento que poderá ser capaz de curar a leucemia mielóide crónica.

Os transplantes são muito mais bem sucedidos se ocorrerem no primeiro ano após o diagnóstico da doença.  Se não existir um doador compatível disponível, o transplante dependerá na avaliação de um doador não compatível e também das considerações pessoais.

Quando a doença já progrediu até à fase de “blast crisis”, ter-se-à transformado numa leucemia aguda agressiva.  O sangue  e a medula óssea conterão grandes números de glóbulos brancos imaturos (blast cells) e a resposta ao tratamento será muito baixa.  Neste estágio do tratamento o principal objectivo do tratamento será aliviar os sintomas da doença.  Isto é conhecido como tratamento paliativo.

Uma vez que os pacientes entrem na fase de “blast crisis” a média de sobrevivência estará na ordem dos 3 a 6 meses.  Os “blast crisis” linfóides podem responder a muitas combinações de drogas incluindo a vincristina e esteróides.  Este tratamento poderá ser capaz de induzir uma segunda fase crónica, apesar de esta ter pouca duração, comparativamente à fase crónica inicial.

Não existe nenhuma idade limite para o transplante, mas os seus riscos (morte), são mais frequentes em pacientes mais velhos.  A continuação da quimioterapia é recomendável neste grupos.

O transplante pode ser de dois tipos.  No primeiro caso é chamado  Infusão linfocítica “donor” (DLI),  tirando partido de um fenómeno  chamado graft versus efeito da leucemia (GvL) em que as células imunitárias funcionais do doador matam as células leucémicas do paciente.

Quando uma pessoa recebe medula óssea de alguém, a não ser de um gémeo idêntico, existe algum grau de incompatibilidade entre os tecidos do receptor e as células do sistema imunitário do doador.  Ocorre também uma  redução marcante das células leucémicas , que é superior à esperada com a de uma quimioterapia de  pré-transplante  ou radioterapia, devido ao efeito GvL.

O segundo tipo de transplante, e que é uma inovação é   o transplante não mieloablastivo, também conhecido como redução da condição intensiva – SCT.  Normalmente os pacientes recebem altas doses de quimioterapia  e por vezes radioterapia anterior ao transplante, por forma a destruir células da medula óssea chamadas mieloablações.  Este tipo de transplante emprega doses baixas de quimioterapia e/ou radiação.

É importante referir que no tratamento pré transplante, a toxicidade deste procedimento é relativamente alta, quando comparada com a quimioterapia.

Efeitos a longo prazo do transplante das células estaminais:

Apesar de apenas um terço dos pacientes estar aptos a receber transplantes os efeitos a longo prazo mais importantes do tratamento para a LMC são os mesmos dos transplantes.

É possível que a imatiniba e outras drogas novas, podem conduzir a um aumento da sobrevivência dos pacientes, sem que no entanto as células leucémicas sejam erradicadas  e sem a necessidade de transplante de células estaminais.  Nestes casos, os efeitos a longo prazo podem tornar-se significantes, uma vez que os agentes utilizados são muito novos, não havendo evidências disponíveis.

Quando o tratamento planeado

Quimioterrapia:

Até muito recentemente a utilização de bissulfato e  hidroxiuréia  como único tratamento era considerado o tratamento standart, para os doentes em que se diagnosticava a leucemia mielóide crónica.  Apesar de ser este o tratamento mais usado na maioria dos pacientes, já não é o único.  A escolha é agora muito mais complexa e recai sobre a utilização do interferão alfa por si só  ou combinado com drogas, um doador de células estaminais para transplante ou um transplante de células estaminais autólogas.

Interferões

Os interferões (IFNs) são uma família de glicoproteínas secretoras, produzidas pelos leucócitos em reacção a infecções virais ou a outras estímulos.  Todas as células nucleares são capazes de produzir interferão, que por sua vez, pode ser induzido por muitos agentes naturais e sintécticos.  Os IFNs são, actualmente, produzidos pela tecnologia do DNA recombinante, por inserção de genes para um IFN de cada classe em E. coli .

Os interferões têm quatro acções principais:

-        primeiro, uma acção antiviral, inibindo a réplica do DNA num vírus que tenha invadido a célula;

-        segunda, a sua acção imunomodulatória, por interacção directa, com linfócitos T, para a estimulação da função de produtos celulares que assinalam monócitos, T Killer e outros linfócitos T, para reconhecimento e destruição das células do tumor;

-        terceira, é a acção antiproliferativa na medida, em que, inibe directamente, o desenvolvimento e a divisão celular das células do tumor;

-        por último, estimula a evidência de antigenes associados ao tumor em células do tumor, tornando-as mais reconhecíveis.

Os tumores que mais reagem aos interferões são aqueles provocados pelas doenças hematológicas, particularmente a leucemia de células pilosas, mas o IFN também tem sido eficaz contra linfomas nodulares, linfomas das células T cutâneas e na leucemia mielóide crónica. 

Contudo, antes do uso do interferão, deverá responder-se a algumas questões clínicas, nomeadamente:

-        dose óptima e horário;

-        aplicação específica de cada interferão;

-        mecanismo de acção anti-tumoral;

-        combinações eficazes com outras modalidades de terapia.

O interferão actua, no entanto, melhor quando conjugado com outras terapias, nomeadamente, tem sido particularmente eficaz no uso com um agente chamado, factor de necrose do tumor (TFN).  Os IFNs podem também funcionar em sinergismo com determinadas drogas para o cancro e com a terapia por radiações.  Os IFNs  sustentam a maior promessa para os doentes cujo sistema imunológico não tenha sido enfraquecido pela quimioterapia e radiações.

Cerca de 80% dos pacientes tratados com o interferão alfa adquirem uma remissão hematológica e cerca de um quarto dos pacientes apresentará uma resposta citogenética aumentada ou completa.  Os pacientes nestes casos, sobreviverão mais do que aqueles que não adquirem este tipo de resposta.

Comparativamente aos pacientes que são tratados com bissulfato e hidroxiureia, aqueles que são tratados com o interferão alfa, possuem mais anos de vida.

▲▲

Tratamentos durante as várias fases da doença

Tratamento da fase crónica:

O interferão alfa é a quimioterapia inicial preferencial para os pacientes em que se diagnosticou a leucemia mielóide crónica.  Este facto é baseado em claras evidências das vantagens de sobrevivência para os pacientes em que a resposta a esta droga se mostrou eficaz.  Baseado em vários estudos, os médicos chegaram à conclusão que se se combinar o interferão alfa com a citosino arabinósido (citarabina), os resultados são mais eficazes.  Contudo estes resultados ainda não foram  confirmados na totalidade.

O tratamento com o interferão alfa poderá ser precedido de uma tratamento com hidroxiuréia, por forma a baixar o número de glóbulos brancos, especialamente quando estes estão muito altos.  O interferão alfa será administrado diariamente de forma subcutânea (por debaixo da pele) – injecção.  Apesar desta droga oferecer benefícios claros causa também efeitos colaterais desagradáveis.  Contudo existem

algumas formas de diminuir os efeitos adversos, tal como começar por administrar  doses  mais baixas, que irão aumentando gradualmente.  

A principal preocupação com o interferão alfa é o seu sucesso sobre um transplante de células estaminais.  Nestes pacientes o sucesso do interferão alfa é muito pequeno, pelo que é aconselhável cessar o tratamento com interferão alfa, pelo menos durante 90 dias antes do transplante.

Pouco tempo depois do início do tratamento, as células estaminais estão em número mais elevado para um possível transplante autólogo.  As células estaminais são usualmente obtidas do sangue e não da medula óssea.   Por outro lado a recuperação após este tipo de transplante é usualmente muito rápida.  A quimioterapia irá reduzir o número de células leucémicas na medula óssea e sangue, e tal conduzirá à redução das células malignas.  Se os pacientes falharem na resposta ao interferão alfa e não forem candidatos a transplantes alogénicos, poder-lhes-á ser apresentada como opção um transplante autólogo, na fase crónica.

Tratamento da fase acelerada:

Durante a fase acelerada da leucemia mielóide crónica, a resposta à quimioterapia não é muito bem sucedida.  É nesta altura que o transplante autólogo de células estaminais é mais valioso porque tem o potencial para adquirir uma segunda fase crónica, que poderá durar para sempre.

Se um paciente na fase acelerada ainda não recebeu o interferão alfa, sozinho ou combinado com citarabina, será razoável considerar-se essa opção.  A taxa de resposta ao interferão alfa será mais baixa do que no caso dos pacientes tratados na fase crónica, mas poderá continuar a oferecer um aumento de tempo de vida, especialmente quando combinado com citarabina.

Tratamento dos “blast crisis”:

A média de sobrevivência dos pacientes que entram na fase de “blast crisis” é cerca de 3 a 6 meses.  Os “blast crisis” podem ser linfóides, mielóides ou indeferenciados.  Esta categorização é baseada nas características das células “blast”, durante cada uma das fases da doença.  Os “balst crisis” linfóides ou indeferenciados podem

responder a um regime de tratamento similar ao que é usado em leucemia linfocítica aguda.  Tal tratamento pode permitir a aquisição de uma segunda fase crónica em cerca de 50% dos pacientes.

O tratamento intensivo com doses elevadas de citarabina conjuntamente com antraciclina, poderá induzir uma segunda fase crónica, mas de curta duração, em pacientes com “blast crisis” mielóides.

Leucemia linfocítica crónica

A leucemia linfocítica crónica, da siga Inglesa CLL, é uma neoplasia monoclonal, geralmente de linfócitos B imunologicamente defeituosos.

A CLL atinge pacientes de idade madura, e caminha geralmente de forma benigna, embora a velocidade de progressão seja muito variada. O diagnóstico é frequentemente demorado devido à falta de sintomas. A  CLL é diagnosticada por um aumento absoluto de linfocitose, infiltração da medula óssea ou ambos, juntamente com as características de morfologia e imunofenótipo.

Na grande maioria dos casos, a CLL resulta de uma linfoproliferação maligna monoclonal dos linfócitos B, embora uma percentagem muito pequena de casos possa derivar de linfócitos T.

Os linfócitos leucémicos proliferam muito lentamente, o que também ocorre com os linfócitos B normais, e em várias outras neoplasias, como no mieloma múltiplo e na maioria dos linfomas nodulares.

A grande maioria dos linfócitos da CLL são constituídos por células pequenas, que estão em estado queiscente (G0). Na maioria dos casos, apenas uma pequena fracção da população consiste em linfócitos de tamanho intermediário ou grande, dos quais alguns estão em diferentes estágios do ciclo celular, preparando-se para se dividir.

As células da CLL apresentam defeitos imunológicos e respondem vagarosamente à mitogenese e a estímulos imunológicos.

Do ponto de vista citológico:

-        ocorre uma proliferação de pequenos linfócitos maduros com morfologia normal, podendo, no entanto, aparecer linfócitos com o citoplasma maior,

-        os pro-linfócitos representam menos do que 10% dos linfócitos,

-        a expressão da sIg é monoclonal.

Os linfócitos B  leucémicos possuem uma imunoglobulina monoclonal de superfície, embora em menor quantidade do que os normais. Exibem antigenes de superfície similares à célula Ia e possuem receptores para o fragmento Fc da IgG,  e para os componentes do complemento C3d e, ocasionalmente, C3b. Co-expressam os marcadores CD19 e CD20 nos linfócitos B, juntamente com o  CD5 nos linfócitos T.

 Num estado reactivo, tal como numa infecção viral, os linfócitos derivam de muitos clones diferentes, e a razão das células com cadeia leve k ou l nas suas superfícies é normal, isto é , 3:4. No caso da CLL, estamos perante uma proliferação monoclonal de células B, alterando esta razão  a favor do clone maligno, na qual se expressa  um único tipo de cadeia leve, são produzidos um excesso de cadeias leves livres, k ou l, mas nunca ambas.

Num estado inicial da doença, os linfócitos T estão presentes em quantidades normais ou elevadas, embora em proporções reduzi­das.  Os linfócitos T destes doentes são defeituosas na citotoxicidade destruidora natural - natural killer e na citotoxicidade celular dependente do anticorpo.

As células T normais podem ser divididas em sub populações de acordo com o tipo de receptor Fc para imunoglobulina: Tm (IgM), Ta (IgA) e Tg (IgG), ou de acordo com a  reactividade a anticorpos monoclonais. Na CLL, a proporção de células T com receptores para IgG (Tg) é muito maior, o que resulta na  diminuição da razão entre as células T helper (Tm ou T4/Leu-3) e as células T supressoras (Tg ou T8/Leu-2). A diminuição das funções das células T helper e outras anormalidades imunológicas parecem afectar mais  nos está­gios tardios da leucemia linfocítica crónica.

O decurso da doença em pacientes com CLL é variável e o tratamento nem sempre é necessário, tendo quase sempre como objectivo controlar os sintomas.

Os tratamentos são muito variados, podendo incluir :

-        Quimioterapia.

-        Radioterapia.

-        Tratamento das complicações, como infecção ou anemia.

-        Leucoforese (procedimento para eliminar o excesso de linfócitos do corpo).

-        Transplante de medula óssea. 

-        Esplenectomia (baço).

-        Anticorpos monoclonais

-        Terapia biológica

O objectivo da terapia biológica, ou imunoterapia, é ser o próprio corpo a combater o tumor. Esta terapia emprega materiais produzidos pelo corpo ou em laboratórios para impulsar, dirigir ou restaurar as defesas naturais do corpo.

▲▲

Transplante da Medula Óssea

A medula óssea é um órgão formador de sangue do corpo humano.  Contém células pluripotentes que possuem duas capacidades funcionais:  capacidade de gerar novas células de origem, isto é, auto-renovação, e de se diferenciar em qualquer uma das linhagens das células do sangue.  São as células de origem que reconstituirão a medula óssea destruída.

É um tecido esponjoso que está no interior dos grandes ossos do corpo e que produz todos os tipos de glóbulos.  A medula óssea produz glóbulos vermelhos (que transportam o oxigénio e outros materiais a todos os tecidos do corpo), glóbulos brancos (que combatem as infecções) e plaquetas (que permitem a coagulação do sangue).

A medula óssea controla a produção de células normais.  Na leucemia, o processo de produção falha e a medula óssea cria grandes números de células anormais de um só tipo, normalmente um dos tipos de glóbulos brancos.  Estas células anormais e imaturas, chamadas blastos, penetram na corrente sanguínea e no sistema linfático, podendo invadir órgãos vitais como o cérebro, os testículos, os ovários e a pele.

Segundo PASQUINE e FERREIRA, o transplante da medula óssea, é um procedimento terapêutico que consiste na infusão, por via endovenosa, do sangue da medula óssea, obtido através de um doador previamente seleccionado, num receptor adequadamente seleccionado.  A sua finalidade é reconstituir o órgão hematopoiético doente. Numa outra perspectiva, o TMO é considerado como uma modalidade terapêutica que visa o tratamento da doença com uso de altas doses de quimioterapia associada ou não à radioterapia corporal total.  A reconstituição hematopoiética do paciente  é feita pela infusão de células tronco colhidas da medula óssea ou do sangue periférico.

Transplantes de medula óssea têm indicação em várias doenças oncohematológicas, imunológicas, hematológicas, genéticas e oncológicas.  A indicação é baseada no estado clínico do paciente e da evolução da doença.  Normalmente recorre-se a este tipo de terapêutica em situações de:

-        doenças malignas com resposta dose-dependente à quimioterapia e/ou radioterapia, com dose elevada, ocorrendo assim o aumento do grau de mielodepressão;

-        dose limitada de quimioterapia e/ou radioterapia pelo grau elevado de toxicidade medular e celular, limitando assim o aumento da dose.

Isto significa, que se deve recorrer a esta terapia em caso de diagnóstico de leucemia, linfomas, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, tumores sólidos, etc.

Os transplantes de medula óssea podem no entanto ser divididos em 3 tipos, consoante o tipo de doadores, de tecido ou medula óssea:

-        TMO Autólogo:  quando as “stem cells” (células estaminais) da medula ou sangue periférico são removidas do paciente e são crio-preservadas (preservadas no frio) antes da administração da terapia citotóxica.  Após o tempo adequado para as drogas e metabolitos serem enxertados, a medula é descongelada e infundida.

-        TMO Singénico:  quando o doador é irmão gémeo idêntico.

-        TMO Alogénico:  quando o doador é outro irmão, sendo chamado de “MHC matched”, quando todo o locus do complexo de histocompatibilidade é igual, ou “MHC mismatched”, quando existem algumas diferenças de histocompatibilidade.  Neste tipo de transplante, a medula óssea é retirada de um doador previamente seleccionado por testes de compatibilidade sanguínea, normalmente identificado entre familiares ou em bancos de medula óssea.

Princípios para o transplante de medula óssea (TMO):

O transplante de medula de um doador idêntico ao receptor em termos de complexo principal de histocompatibilidade diminui a incidência da doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH) e melhora a sobrevida do receptor.

O transplante de medula difere em vários aspectos do transplante de órgãos sólidos, nomeadamente:

  1. a reacção enxerto-versus-hospedeiro, que geralmente pode ser evitada por um único e curto ciclo de terapia imunossupressiva em altas doses, administrado logo antes do transplante;
  2. as hemotransfusões pré-transplante não são benéficas, podendo interferir com a “adaptação” posterior da medula;
  3. HLA idênticos;
  4. Os doadores não sofrem uma perda permanente de um órgão, visto que a medula retirada, se reconstitui em algumas semanas;
  5. A imunossupressão pós-enxerto nos receptores pode ser, em geral, suspensa em 3 a 12 meses.

No preparo para o transplante da medula óssea (TMO), os pacientes são submetidos a doses intensas de quimioterapia e ainda à irradiação corporal total, visando não só a erradicação do clone leucémico, como também facilitar a adaptação do enxerto pela deplecção do sistema imune.  Este procedimento conduz à mielossupressão.  A destruição do sistema imune do receptor, pode ser alcançada com a ciclofosfamida.  Este programa, não só prepara o terreno para o implante do enxerto alogénico como, também, destrói as células leucémicas do paciente, se a leucemia for a sua doença de base.

Após o esquema de condicionamento, é feita a infusão intravenosa de células da medula óssea do doador.  Com o tempo todas as células hematopoiéticas e imunes do receptor são substituídas por células da medula do doador, inclusivé os plasmócitos e os macrófagos teciduais.

Os pacientes do TMO possuem um metabolismo aumentado pelas possíveis ocorrências de febre,  infecção, doença do enxerto-versus-hospedeiro – DEVH, quimioterapia e radioterapia intensas com o objectivo mieloblastivo.  Estes efeitos são acompanhados com, a baixa injestão oral de alimentos devido a alterações causadas no tracto gastrointestinal como a mucosite, náusea, vómito, diarréia e alteração na salivação.

Durante o TMO, o paciente passa por um período de aplasia (baixa da contagem de células) onde as principais complicações são a mucosite (destruição do epitélio bucal), tendência a fenómenos hemorrágicos e infecções oportunistas tais como pelo citomegalovirus.  Em decorrência do regime de condicionamento pode ocorrer uma situação denominada de doença veno-oclusiva hepática, que consiste na abliteração fibrosa de pequenas vénulas hepáticas, causando barriga d’água 8ascite), icterícia (amarelo nos olhos) e plaquetopenia (queda de plaquetas).

Complicações inerentes ao TMO:

  1. a reacção enxerto-versus-hospedeiro que pode ocorrer quando os linfócitos geneticamente estranhos e imunologicamente activos são transferidos para o receptor imunossuprimido que é incapaz de rejeitá-los.  Esta condição é  encontrada em todos os receptores de medula alogénicos.  Os linfócitos T do doador presentes no nódulo medular, reconhecem os antigenes de histocompatibilidade do receptor como estranhos, tornando-se sensibilizados.  Proliferam e atacam o tecido do receptor, produzindo assim a síndrome clínica da DEVH.  Os principais alvos deste síndroma são, a pele, o tracto gastrointestinal e o fígado.  O metotrexo ou a ciclosporina são administrados nos primeiros 3 a 12 meses após o transplante, sendo provavelmente os agentes imunossupressores mais eficazes na prevenção de DEVH.  Uma vez suprimidas estas drogas, os pacientes evoluem bem, com tolerância enxerto-hospedeiro persistente.
  2. Pneumonias intersticiais, sejam elas de natureza desconhecida ou associada a agentes infecciosos, sendo a causa de morbidade e letalidade nos primeiros 4 meses após o transplante.
  3. Etc.

No transplante de medula nas leucemias por vezes ocorre rejeição do enxerto, devido a dois factores predictivos:

  1. testes in vitro positivos da imunidade mediada por células, indicando uma reacção dos linfócitos do receptor contra células do doador antes do transplante;

um baixo número de células medulares transplantadas.

A sensibilização induzida por transfusão é uma das grandes causas da rejeição do transplante.  Acredita-se que os mecanismos imunológicos envolvidos no doente submetido ao transplante sejam, em grande parte, induzidos por hemotransfusões prévias.

Todavia, apesar destes factores, na leucemia, a rejeição dos transplantes é rara.  No entanto, o transplante da medula só é colocado em prática, quando todos os outros tratamentos tiverem fracassado.  O principal problema dos transplante na leucemia, consiste na dificuldade de “extreminar” todas as células leucémicas do paciente, se ele já tiver alcançado a fase final da doença.

É interessante realizar o transplante da medula óssea em fases mais precoces da evolução da doença, enquanto ele estiver em remissão.  As vantagens dessa abordagem, incluem o tratamento enquanto o número de células leucémicas no corpo ainda é relativamente baixo, e antes que elas se tenham tornado resistentes ao tratamento.

Os pacientes com leucemia mielóide aguda, que não recebem quimioterapia, apresentam uma duração média de sobrevida de aproximadamente  2 anos.

Aproximadamente 50% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda, principalmente crianças, podem ser curadas pela quimioterapia.  Se ocorrer uma nova recaída, muitas vezes a quimioterapia é capaz de induzir uma segunda remissão, mas a sobevida a longo prazo é precária.

Contudo, apesar de todos estes factores, o problema comum a todos os resultados de transplante da medula óssea na leucemia e no linfoma, é a recidiva da doença, em virtude de células do hospedeiro, apesar do tratamento quimioterápico em altas doses.

▲▲

Uma outra Fonte de Células Hematopoiéticas

Segundo,  Milton Artur Ruiz, professor titular de hematologia da Faculdade de Ciências Médicas de Santos, o transplante da medula óssea (TMO) é um procedimento terapêutico adjuvante ao tratamento de doenças hematológicas hereditárias e adquiridas, hemopatias malignas e tumores sólidos.

O procedimento, tem como finalidade erradicar através da radiação corporal total e quimioterápicos em altas doses, a hemopoese do paciente e por consequência a moléstia, com posterior reinfusão de células tronco totipotentes, medulares ou de sangue periférico obtidas de doadores ou autólogas, com a finalidade de restabelecer a função medular, cura ou aumento de sobrevida livre de doença.

                                               Modalidades de Transplante

 

                                                           Alogênico

 

                                                           Autólogo

 

                                   Fonte das células progenitoras hemopoéticas

 

                                                           Medula óssea

                                                       Sangue Periférico

Inicialmente o TMO era realizado única e exclusivamente de medula óssea de doadores compatíveis.  No entanto como nas várias situações a dificuldade de obtenção de doador é de cerca de 25% em média.  Logo se procurou uma alternativa através da obtenção de células progenitoras do próprio paciente para o tratamento.  Esta última modalidade hoje em dia é a predominante porque além de ser desnecessário o doador, evita-se a doença enxerto contra hóspede, mortalidade e morbidade durante e no período logo após o TMO, além de um período abreviado de internação.  Em contrapartida as recaídas em diversas doenças nesta modalidade é maior, perde-se o efeito graft versus leucemia (GVL) que propicia melhores resultados ainda para a modalidade alogênica em diversas doenças.

A fonte da medula óssea tradicional era através da colecção directa do osso ilíaco, com múltiplas punções para obtenção das células progenitoras hemopoéticas.  A partir do conhecimento que as células tronco circulam no sangue periférico, do desenvolvimento de equipamentos e de filtros que separam as mesmas, e de métodos quimioterápicos e factores de maturação que as mobilizam em maior quantidade para a periferia, o método de obtenção de células progenitoras hemopoéticas tanto para o Alo TMO e Auto TMO por esta fonte é o mais utilizado em detrimento da coleta tradicional.

Leucemia das células pilosas, Tricoleucemia

A leucemia de células pilosas ou tricoleucemia (LCP) é uma forma crónica de leucemia habitualmente decorrente da proliferação clonal de um tipo incomum e atípico de linfócitos B.

As células pilosas, figura , originam-se a partir de  células B, já que apresentam rearranjos do gene da imunoglobulina e são capazes da síntese monoclonal da mesma. Embora o seu nível de maturidade dentro da linhagem da célula B varie, na maioria dos pacientes as células pilosas neoplásicas parecem ser pré-plasmócitos. Também há possibilidade da leucemia de células pilosas ser originada a partir de linfócitos T.

A célula pilosa mostra-se em esfregaços corados pela coloração de Wright-Giemsa como um linfócito de tamanho intermédio ou grande (10 a 18 m de diâmetro), com projecções citoplasmáticas delgadas, que dão o nome à célula. O núcleo pode ser redondo, oval, em forma de ferradura ou ligeiramente dobrado e, com frequência, tem localização excêntrica. A cromatina pode apresentar distribuição uniforme, moderadamente gros­seira ou pontilhada, podendo haver um ou mais nucléolos pequenos. As células em geral apresentam quantidades moderadas de citoplasma pálido azul-acinzentado, com bordas irregulares serreadas e, algumas vezes, exten­sões tipo pseudópodes.

Na grande maioria dos casos, a imunoglobulina de superfície (Ig) está presente nas células pilosas. A Ig costuma ser monoclonal, apesar de, em alguns casos, duas imunoglobulinas terem sido relatadas. As células pilosas não têm, geralmente, receptores para o terceiro componente do complemento (C3), proporcionando, portanto, uma diferenciação diagnóstica útil dos monócitos e das células da CLL, que possuem o receptor para C3. As células pilosas também podem exibir com frequência, propriedades características dos monócitos (fagocitose) e dos linfócitos T (receptor para antigene Tac ou para a interleucina-2).

Costumam ter uma actividade proliferativa muito baixa; sendo a percentagem de células pilosas na medula ou no sangue em síntese de DNA  quase, invariavelmente, inferior a 1%. Geralmente, respondem mal in vitro à mitogenese.

A LCP ocorre quase exclusivamente em adultos e a idade média por ocasião do diagnóstico é de cerca de 50 anos. Afecta o sexo masculino cerca de quatro vezes mais que o sexo feminino. As manifestações clínicas são habitual­mente atribuíveis à infiltração na medula óssea de células pilosas, causan­do supressão da hematopoese normal, e da polpa vermelha do baço, o que pode resultar em hiperesplenismo. O início em geral é insidioso e os sintomas mais comuns são fraqueza, causada por anemia, desenvolvimento de infecções em consequência de neutropenia e dor ou desconforto no hipo­côndrio esquerdo devido ao aumento progressivo do baço. O fígado está aumentado em cerca de 40% dos casos devido à infiltração de células pilosas, mas um comprometimento proeminente dos nódulos linfático é pouco frequente.

Tratamento da leucemia de células pilosas

Algumas pessoas com leucemia de células pilosas têm poucos sintomas e não necessitam receber tratamento imediato. Existem tratamentos para todos os pacientes que apresentem sintomas. São empregues três classes de tratamento:

-        cirurgia

-        quimioterapia (uso de medicamentos para eliminar as células cancerosas)

-        terapia biológica (uso do sistema imunológico do corpo para combater o tumor).

O objectivo da terapia  biológica é o de  tratar de que o próprio corpo combata a doença. Nesta técnica empregam-se materiais produzidos pelo próprio corpo ou fabricados em  laboratório para reforçar, dirigir ou restaurar as defesas naturais do corpo contra as doenças. A terapia biológica também é conhecida como terapia modificadora da resposta biológica (BRM) ou imunoterapia. A substância mais utilizada para o efeito é o interferão.

Linfomas das células T e leucemias

Síndroma de Sezary:

O síndroma de Sézary faz parte do espectro das malignidades das células T que envolvem a pele.  A pele é inflitrada com células mononucleares grandes, que servem para diagnosticar o síndroma.  Os marcadores imunológicos no sangue periférico, mostram que estas células T, são células T  Helper / CD4+.

O prognóstico desta doença é pior do que a leucemia linfocítica crónica; a maioria dos pacientes morre após o período de remissão do linfoma.

Leucemia das células T adultas

Outro tipo de maleficio dos linfócitos T inclui a leucemia / linfoma das células T adultas, ATL. ATL é uma desordem sistémica agressiva causada pelo vírus HTLV-I.

Talvez se saiba mais sobre a patogenese da leucemia associada ao HTLV-I do que qualquer outra neoplasia maligna humana. No início da infecção, o HTLV-I infecta apenas um pequeno número de células T. (Ao que parece, nenhum outro tipo de célula é infectado, excepto um pequeno número de células B.) O pro-vírus de DNA integra-se erraticamente ao DNA das células infectadas. Em algum ponto, surge um clone de células transformadas mas ainda não malignas, provavelmente a partir de uma população transformada poli-clonal. Após um longo período de latência (alguns anos e várias décadas), pode-se desenvolver uma neoplasia maligna monoclonal. As razões por que ape­nas uma pequena percentagem de indivíduos infectados desenvolve neoplasia maligna, a doença demora tanto para surgir e as células T4 são selectivamente envolvidas (embora as células T8 também possam ser infectadas) perma­necem desconhecidas. Quando a neoplasia maligna se desenvolve, o pro-vírus do HTLV-I é encontrado integrado no DNA das células leucêmicas de forma clonal. O tumor contém uma (Ou às vezes duas) cópias do pro-vírus integrado na mesma localização cromossómica em cada célula. Isto significa que o tumor originou-se de uma célula transformada e que a infecção viral ocorreu antes da transformação e expansão clonal, em vez de mais tarde como um vírus passageiro. Contudo, tumores de pacientes diferentes apre­sentam o pro-vírus em localizações diversas. Isto significa que o mecanismo não pode ser uma cis-ativação de um gene celular contíguo pela RTL do vírus, como ocorre com alguns vírus da leucemia animais. A transformação envolve a proteína tat codificada pelo gene extra do HTLV-I. A proteína tat induz expressão de genes celulares cruciais para a proliferação de células T: o factor de crescimento de células T (interleucina-2, ou IL-2) e seu receptor (IL-2R). As células aparentemente produzem e respondem ao seu factor de crescimento (auto-estimulação). Esta é provavelmente a primeira etapa na leucemogenese e acarreta a proliferação de células T policlonais. Para o desenvolvimento da neoplasia maligna, são necessárias uma ou mais alterações genéticas adicionais, pois essas células tornam-se independentes da necessidade de IL-2 para o crescimento, embora as células leucémicas geralmente não expressem quaisquer genes virais (incluindo o gene tat). A natureza e causa das alterações genéticas adicionais são desconhecidas, mas tais alterações não parecem exigir factores ambientais específicos, pois a incidência de LTA é semelhante onde quer que os indivíduos infectados vivam e uma vez que elas não envolvem nenhum dos denominados genes onc celulares conhecidos. No entanto, sabemos que as células malignas continuam a expressar o receptor para a IL-2 essen­cialmente e em grandes quantidades. As células T normais não expressam receptores da IL-2, a menos que sejam activadas e, então, apenas transitoria­mente. Assim, a expressão continuada desses receptores do factor de cresci­mento é, provavelmente, uma anormalidade importante nessa leucemia.

▲▲

Outras desordens linfoproliferativas - Linfoma

Linfoma é o termo utilizado para designar uma série de  cancros do sistema linfático, mais propriamente dos linfócitos. Este tipo de células encontram-se geralmente nos gânglios linfáticos, e em muitos tecidos em contacto com o exterior (tubo digestivo, pulmões, pele, etc.)

Os gânglios são estruturas distribuídas por todo o organismo com função de defesa, sobre qualquer tipo de agente infeccioso que possa entrar através da pele ou dos tecidos em contacto com o exterior.

 No  linfoma, algumas das células do sistema linfático multiplicam-se sem controlo e manifestam-se em tumores sólidos, que aparecem particularmente nos tecidos periféricos linforeticulares dos nódulos linfáticos, como também nos intestinos, na pele, na faringe, entre outros sítios.

Sabe-se que algumas toxinas existentes no ar, como pesticidas podem causar linfomas. Os cientistas também crêem, que alguns vírus e baterias podem ser os responsáveis pela doença. As pessoas com o vírus HIV, com o vírus VEB (Epstein-Barr), ou que tomem medicação imunossupressora têm uma elevada probabilidade de desenvolver algum tipo de linfoma. Aproximadamente 30% das pessoas com SIDA contraem linfoma.

Os linfomas  dividem-se em linfomas de Hodgkin (LH) e de Não-Hodgkin (LNH). Estes dois tipos de linfomas distinguem-se pelo tipo de célula; compartilhando sintomas similares, como inchaço sem dor dos nódulos linfáticos, febre e fatiga.

Nos linfomas Não-Hodgkin são frequentes alterações cromossomáticas; na sua maioria  translocações.  Algumas delas são:

-        - Translocacão (14;18): ocorre em 25% dos LNH,

-        - Translocacão (11;14): associa-se com o linfoma linfocítico de células pequenas.

-        - Translocacão (8;14) e variantes t(2;8) e t(8;22): está em 100% dos LB.

O sinal físico de um linfoma é o aumento não doloroso dos gânglios periféricos. No  Linfoma de Hodgkin (LH), normalmente são os gânglios cervicais ou os localizados por cima da clavícula. Contudo, no linfoma Não-Hodgkin (LNH), só são afectados os gânglios por cima e por baixo do diafragma, além de outros tecidos linfóides. É raro encontrar um linfoma fora dos gânglios linfáticos.

O diagnóstico de um linfoma requer um exame histológicos aos gânglios linfáticos.

Hoje em dia, podem-se curar  80% dos linfomas tipo Hodgkin e até 60% dos não Hodgkin, quando são de alto grau. Os de baixo grau, são mais difíceis de erradicar, mas controlam-se com um tratamento menos intenso e mais prolongado, que permite viver até 10 anos e com uma qualidade de vida bastante boa. Os avanços no tratamento deste tipo de tumores hematológicos têm sido espectaculares nos últimos anos.

Graças  ao desenvolvimento da quimioterapia e sobretudo à  intensificação que permite as diferentes modalidades de transplante, obtêm-se os resultados antes comentados. Devido à existência de muitos fracassos, recaídas e muita toxicidade relacionada com a própria quimioterapia, a investigação neste terreno é muito activa, particularmente em novas áreas,  como o uso óptimo de drogas modeladoras da resposta biológica (Interferão), utilização de anticorpos contra antigenes próprios do tumor (anticorpos monoclonais), manipulação dos genes celulares que provocaram a transformação tumoral (terapia genética), etc.

Linfoma Não-Hodgkin

Os linfomas Não-Hodgkin constituem o maior grupo isolado de neoplasias do sistema imune, englobando mais de dez entidades patológicas distintas. Os  linfomas não-Hodgkin são compreendidos como o grupo heterogéneo de doenças malignas cujo elo comum é uma expansão monoclonal característica de linfócitos B ou T malignos.

O linfoma não-Hodgkin mais estudado, talvez seja o de Burkitt, ao qual foi associado o vírus de Epstein-Barr (EBV), tendo sido implicados na sua patogenia cromossomas específicos e de oncogenes.

Linfoma de Burkitt

O linfoma de Burkitt é uma rara neoplasia do linfócito B monoclonal de grande importância biológica. É um tumor sólido de linfócitos B caracterizado por pequenas células não fendidas, com aparência uniforme. Está incluído nos linfomas Não-Hodgkin, sendo um dos que cresce com maior velocidade, podendo duplicar-se a  cada 24 horas.

Este tipo de linfoma foi descrito pela  primeira vez em 1958 por Denis Parsãos Burkitt (cirurgião inglês em Uganda, nascido en 1911) como uma neoplasia maligna da mandíbula, localizada na África central. Foi descrito posteriormente, em 1965, por O´Comnor como um linfoma do Norte da América com características histopatológicas idênticas ao anterior.

O linfoma de Burkitt está associado à desrreguação da expressão do gene c-myc, induzida pelo vírus EBV; que impede as células de abandonarem o ciclo celular, submetendo-as a um destino de divisão continua. As células malignas expressam uma grande quantidade de proteína c-myc, usualmente associada a uma translocação cromossómica recíproca que afecta o locus c-myc.

Explicação genética

Os genes responsáveis pela produção de anticorpos pelos linfócitos B estão localizados nos cromossomas 14 (cadeias pesadas), 2 (cadeias leves k), e 22 (cadeias leves l). Estes  genes só têm  sentido nos linfócitos B, pois só este tipo de células têm os factores que activam os anticorpos.

O gene c-myc situado no cromossoma 8 banda q24 une-se por translocação recíproca ao gene da cadeia pesada m no cromossoma 14 braço q32 – figura 2. Os mecanismos normais que actuam sobre o gene c-myc deixam de funcionar sobre o gene translocado, mantendo-se a célula sob um modo de divisão cíclica.

figura 7: translocação do gene c-myc, no locus de uma cadeia m

▲▲

O linfoma de Burkitt é classificado como um linfoma maligno de peque­nas células não-segmentadas de alto grau. É composto por células linfóides de tamanho intermediário com núcleos redondos de tamanho e formato uniformes, com cromatina grosseira e um ou mais nucléolos distintos.

As células são da linhagem dos linfócitos B monoclonais, expres­sando na superfície celular uma IgM com uma única casse de cadeia leve.

Linfoma de Hodgkin

Linfoma ou doença de Hodgkin é um distúrbio maligno único, originado geralmente nos nódulos linfáticos, com um aspecto histopatológico característicos. É definido pela presença da célula gigante de Reed-Sternberg, num meio celular apropriado.

 A causa da doença de Hodgkin é desconhecida e a natureza da célula de Reed-Sternberg ainda não foi esclarecida. A célula gigante de Reed-Sternberg, assim como suas variantes mononu­cleares, é maligna. Foram cultivadas células esplênicas retiradas de pacientes com doença de Hodgkin em culturas de tecidos, com a demonstração de características dos macrófagos, incluindo actividade fagocítica e receptores superficiais para o fragmento Fc das imunoglobulinas e para o componente C3b do comple­mento. As células de Reed-Sternberg são muito semelhantes às células reticulares interdigitantes encontradas na região interfolicuar ou da célula T dos nódulos linfáticos. Ambas demonstram forte expressão de antigenes humanos Ia-sí­mile, um associação física íntima com células T auxiliares/indutoras, e uma ausência de no mínimo dois antigenes comuns do macrófago. A transfor­mação maligna da célula reticular interdigitante numa célula de Reed-S­ternberg poderia resultar numa diminuição da capacidade de apresentação do antigene e poderia contribuir para o defeito conhecido na imunidade mediada pela célula T,  comumente observada nos pacientes com doença de Hodgkin.

A controvérsia sobre a célula de origem está longe de acabar. Foi observado um anticorpo monoclonal de camumdongo contra a linhagem celular L428 de Hodgkin específico para as células de Reed-Sternberg e suas variantes mononucleares, e para uma nova população celular diminuta e distinta em amígdalas e nódulos linfáticos normais. Esta observação sugere, que uma célula mielóide-monocitóide inicial previamente não reconhecida seria a progenitora da célula de Reed-Sternberg.

Qualquer teoria sobre a causa da doença de Hodgkin deve levar em conta o amplo panorama de apresentações histopatológicas e clínicas, a variedade de células gigantes neoplásicas, os sinais de uma reacção infamatória e os sintomas semelhantes aos infecciosos, os defeitos imunológicos característicos e os padrões epide­mológicos específicos.

O diagnóstico histológico da doença de Hodgkin requer a descoberta da típica célula gigante de Reed-Sternberg, associada a estroma ou meio celular de base conveniente. A clássica célula de Reed-S­ternberg, é uma célula grande, bilobada, com proeminentes nucléolos eosinofílicos, com uma cor perinuclear mais clara, membrana nuclear espessa e citoplasma relativamente abundante.

▲▲

Mieloma Múltiplo

O mieloma múltiplo (mieloma plasmocitário, mielomatose) é a manifestação mais vulgar da malignidade das células do plasma, sendo responsável por cerca de 1% de todas as doenças malignas.  Nesta doença um clone de plasmócitos alterados prolifera na medula óssea, provocando a desorganização das suas funções, bem como a invasão do osso adjacente.  Esta doença provoca a destruição  óssea, hipercalcemia, anemia, deterioração da função renal, imunodeficiência e maior susceptibilidade às infecções.

O mieloma é predominantemente uma doença dos indivíduos idosos, sendo a idade média de diagnóstico cerca de 60 anos.

O plama constitui cerca de 55% da composição total do snague.  No plasma estão proteínas derivadas dos linfócitos B, produzidos nos gânglios linfáticos e medula óssea.  Cada linfócito B  produz uma imunoglobulina ou um anticorpo.  Existem cinco tipos de imunoglobulinas: IgA, IgE, IgD, IgG e IgM.  Cada imunoglobulina contém duas cadeias polipeptídicas pesadas e duas leves.  As cadeias leves estão divididas, de acordo com o se tipo, em K ou l.

No mieloma, uma das imunoglobulinas é produzida em excesso em detrimento da produção das outras.  É então conhecida como a paraproteína.  Classifica-se o mieloma com base na imunoglobulina produzida pelas células malignas.  O mieloma IgG é caracterizado pelo facto de ter apenas uma cadeia pesada e uma cadeia leve.

O início clínico do mieloma é frequentemente pouco dramático e o mieloma pode estar no corpo do doente sem que seja diagnosticado durante períodos de tempo que podem atingir 20 anos.  Para se chegar a um diagnóstico, duas de três características devem estar presentes: lesões radiológicas caracteristicas (ex: lesões circulares nos ossos); uma paraproteína monoclonal no soro, urina ou em ambos; infiltração das células do mieloma na medula óssea.

As imunoglobulinas monoclonais geralmente secretadas no mieloma,  são as IgM, as IgG e  as IgA, ou as cadeias livres de Ig.  A frequência destes diferentes tipos de doenças plasmocitárias é, grossseiramente falando, proporcional às suas concentrações séricas e às suas taxas globais de síntese. 

Sinais e sintomas da doença:

Os sinais e os sintomas do mieloma múltiplo e suas consequências, estão relacionados com:

-        cinética do crescimento dos plasmócitos e massa tumoral;

-        produtos secretados pelas células tumorais, que possuem propriedades fisico-químicas, imunológicas ou humorais.

Concretamente, os sintomas e sinais desta doença são:

-        dores ósseas;

-        fraqueza decorrente da anemia;

-        infecções;

-        hipercalcemia;

-        etc.

A massa tumoral do mieloma:

A partir do momento em que os plasmócitos alterados começam a sofrer uma proliferação maligna, o clone de plasmócitos parece crescer de forma relativamente rápida, ocorrendo a duplicação da célula tumoral em cada 24 a 48 horas.  A progressão do mieloma é garantida pela dessiminação hematogénica das células tumorais para diversas localizações ósseas.  Na medula óssea desenvolvem-se nódulos e lâminas de plasmócitos.  Para além de outras consequências resultatantes do mieloma, temos, por exempl, concentrações relativamente elevadas de IgM na corrente sanguínea, que conduzem a uma diminuição da velocidade da corrente sanguínea e hiperviscosidade.  Além da imunoglobulinas monoclonais, as células mielomatosas também secretam substâncias mobilizadoras de cálcio, o factor activador dos osteoclastos (FAO), que estimulam a reabsorção óssea local por osteoclastos circundantes aos focos do mieloma da medula óssea.  Simultaneamente a actividade osteoblástica local é inibida.

Diagnóstico:

Em pacientes com um ou mais sinais e sintomas acima citados, é necessária a pesquisa laboratorial para o diagnóstico do mieloma múltiplo.

O diagnóstico laboratorial do mieloma múltiplo inclui a electroforese de proteínas séricas, a electroforese de urina de 24 horas e mielograma.  Deve também ser realizado um estudo radiológico completo dos ossos.  Também é útil umhemograma completo com contagem diferencial, dosagem de cálcio e albumina sérica, um ou mas testes de função renal, dosagem de imunoglobulinas séricas e microglobulina sérica beta 2 sérica.  Estes teste s auxiliam no estadiamento da doença.

Estadiamento clínico:

O estadiamento quantitativo é útil para se projectar o diagnóstico de cada paciente e para se decidir a abordagem terapêutica e a intensidade do tratamento.  O sistema de estadiamento para o mieloma correlaciona vários factores prognósticos pré-tratamento (hemoglobina, cálcio, teor de IgM secretado e grau de envolvimento ósseo detectado radiológicamente) com o número total de células tumorais medido imunológicamente.  Assim os pacientes com mieloma podem ser classificados em estágios I (inicial), II (intermediário) ou III (tardio) no que diz respeito à massa tumoral.

Quadro 1:  Estadiamento do mieloma múltiplo.

▲▲

Tratamento e prognóstico:

Em alguns pacientes, o mieloma apresenta-se como uma doença relativamente indolente que, no estágio I, pode ser confundida com gamopatias monoclonais de significado desconhecido.  A maioria dos pacientes apresenta a doença num estágio mais avançado e necessita de um tratamento sistémico activo.  Para tratamento podemos considerar: quimioterapia sistémica para mieloma múltiplo;  tratamento

sintomático das complicações da doença.

Quimioterapia Sistémica:

Os agentes, que actualmente são considerados como sendo mais eficazes na quimioterapia do mieloma são, drogas citotóxicas que agem de forma não específica no ciclo celular (agentes alquilantes,p. ex.).  Os alcalóides e os corticoesteróides paraecem aumentar a eficácia das outras drogas citotóxicas.  Os interferões alfa, também são valiosos no tratatmento do mieloma.

A quimioterapia sistémica tradicional para  o mieloma empregava um único agente quimioterápico.  Os pacientes antes do tratamento devem ser bem hidratados.   Actualmente os únicos agentes utilizados no tratamento do mieloma são o melfalan e a ciclofosfamida, que podem ser administardos  na forma de doses diárias baixas ou na forma de pulsos intermitentes.

Após o início da quimioterapia sistémica, os pacientes cujo mieloma responde à terapêutica, possui geralmente um alívio das dores ósseas e remissão dos sinais e sintomas de hipercalcemia, anemia e infecções.

Tratamento Sintomático

Os pacientes cujo diagnóstico do mieloma é recente e naqueles em que a doença recidivou, possuem com frequência, problemas que exigem cuidados imediatos ou de emergência que podem ser feitos concominantemente com o início da quimioterapia.

Em forma de conclusão podemos dizer que o doente recebe tratamento específico com quimioterapia e por vezes radioterapia, tendo o tratamento como objectivo o controle das anomalias metabólicas e outras anomalias biológicas, o alívio da dor e a mobilização.

São os agentes como o melfalan e a ciclofosfamida, que actualmente são os tratamentos de eleição, para inibir o crescimento das células malignas, uma vez que provocam a alcalinização.  A resposta do organismo é temporária e limitada a um ou dois anos.

A radioterapia é uma medida paliativa para evitar a destruição de mais osso, colapso vertebral e a dor.

▲▲

Macroglobulinemia de Waldenström

A macroglobulinemia de Waldenström é caracterizada pela proliferação e pelo acúmulo de células malignas com morfologia linfo­plasmocitária, que secretam  IgM. Em geral, estão compro­metidos os locais de desenvolvimento dos linfócitos B, incluindo a medula óssea, os nódulos linfáticos e o baço. Esta doença apresenta algumas semelhanças com o mieloma, com o linfoma e com a leucemia linfóide crónica.

É uma neoplasia que parece ter origem na série celular B, num linfócito plasmocitário, que  prolifera na medula óssea e/ou nos nódulos linfáticos e no baço.

A excessiva produção de IgM provoca fenómenos de hiperviscosidade, crioprecipitação ou sangramento. Em contraste com o mieloma, a osteólise, a insuficiência renal e a amiloidose são bastante raras na macroglobulinemia

Na eletroforese de proteínas de pacientes com macroglobulinemia está presente um componente M que, através da jmunoeletroforese, pode ser demonstrado como sendo uma IgM monoclonal. 80% das IgM têm cadeias L tipo k e os restantes 20%, cadeias l. As imunoglo­bulinas normais (IgG ou IgA) estão habitualmente com seus níveis reduzidos.

O diagnóstico da macroglobulinemia de Waldenström requer a presença de sinais e sintomas típicos, a existência de IgM maior que 3 g/dl, e evidência histológica da doença, no aspirado da medula óssea ou à biópsia.

Na macroglobulinemia, o trata­mento sistémico é geralmente mantido indefinidamente, pois o tratamento, embora supressivo, não chega a erradicar o clone produtor de IgM. O interferão-a pode ter alguma utilidade nos casos em que a macroglobu­linemia se torna refractária aos agentes alquilantes.

▲▲

Conclusão

A leucemia caracteriza-se por distúrbios malignos do sistema hematopoiético, que envolvem a medula óssea e os gânglios linfáticos.  São caracterizadas pela incontrolada proliferação dos leucócitos e seus percursores. 

Uma vez que ocorre  proliferação maligna de glóbulos brancos imaturos, conduzindo à  insuficiência da medula óssea, os glóbulos brancos anormais impedem o desenvolvimento da medula óssea de forma saudável.

A imaturidade dos glóbulos brancos leva à diminuição da imunocompetência, com aumento da susceptibilidade às infecções

Actualmente já está estabelecido que a leucemia é monoclonal, isto é, que tem origem numa única célula transformada para um fenótipo maligno por uma alteração genética.  As células de um tumor, são bastante heterogéneas, devido à acumulação de mutações que ocorrem no seu interior

As leucemias são classificadas como agudas ou crónicas, segundo a sua evolução clínica, e são ainda subdivididas em relação ao tipo de células que prolifera. Envolvem células imaturas,  sendo classificadas segundo a célula predominante na medula óssea.  Não têm tratamento possível, conduzindo à morte em menos de seis meses. 

As leucemias agudas são doenças malignas primárias dos órgãos hematopoiéticos, caracterizadas por uma predominância de percursores linfóides ou mielóides imaturos (blastos).  Os blastos substituem progressivamente a medula óssea normal, migram e invadem outros tecidos.  Há uma diminuição da produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas normais, nos casos de leucemia aguda, o que conduz a complicações como a anemia, infecção e hemorragia.

O mieloma múltiplo (mieloma plasmocitário, mielomatose) é a manifestação mais vulgar da malignidade das células do plasma, sendo responsável por cerca de 1% de todas as doenças malignas.  Nesta doença um clone de plasmócitos alterados prolifera na medula óssea, provocando a desorganização das suas funções, bem como a invasão do osso adjacente.  Esta doença provoca a destruição  óssea, hipercalcemia, anemia, deterioração da função renal, imunodeficiência e maior susceptibilidade às infecções.

A quimioterapia é um tipo de tratamento que pode ser utilizado em qualquer tipo de leucemia.  O seu principal objectivo, consiste em alcançar a remissão do paciente, por destruição, através de drogas citotóxicas, das suas células leucémicas.

A o transplante da medula óssea, é um procedimento terapêutico que consiste na infusão, por via endovenosa, do sangue da medula óssea, obtido através de um doador previamente seleccionado, num receptor adequadamente seleccionado.  A sua finalidade é reconstituir o órgão hematopoiético doente. 

▲▲

Bibliografia

-        Catovsky, D., Fooks, J., Richards, S. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival: a report from the MRC CLL 1 trial. (1989). Jornal Britânico de Hematologia. 72(2): 141-149.

-        Estey, E. et al. Treatment of hairy cell leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA)(1992).   Blood 79(4): 882-887.

-        Foon K. et al. Immunologic classification of acute lymphoblastic leukemia implications for normal lymphoid differentiation. (1980).  Blood 56(6): 1120-1126.

-        Frassoldati, A., et al. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). (1994) Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leukemia and Lymphoma 13(3-4): 307-316.

-        Hoelzer D. et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. (1998). Blood 71(1): 123-131.

-        Kurzrock R. et al. Second cancer risk in hairy cell leukemia: analysis of 350    patients. (1997).        Jornal de Oncologia clínica. 15(5).1803-1810.

-        Roitt, I. (1998). Inmunología Fundamentos. 9ª ed. Editorial medica Panamerica. Madrid. 395-  414.

-        Rozman, C., Montserrat, E. Chronic lymphocytic leukemia. (1995). Jornal de Medicina. Inglaterra. 333(16): 1052-1057, 1995.

-        Sasse, E. Leucemia linfoblástica aguda. S/d.

-        Shah-Reddy, M. & Haythem Ali, M. Leukemia. (s/d). Rochester Hills.

-        Sobol RE, Royston I, LeBien TW, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia phenotypes defined by monoclonal antibodies. Blood 65(3): 730-735, 1985.

-        Stankovic, T., et al. (2000). Clonal diversity of Ig and T-cell receptor gene rearrangements in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukaemia.
Leuk Lymphoma. Institute for Cancer Studies,
University of Birmingham, UK 36(3-4):213-24

-        Wyngaarden, J. & Smith, L. Cecil- Tratado de medicina interna. 18ª ed. Editora Guarabara. Rio de Janeiro.

 

▲▲

Web sites:

http://www.fleury.com 

http://www.sliba.org

http://www.cancer.gov

http://www.infobiogen.fr

http://www.methodisthealth.com

http://www.gsk.com

http://www.miranet.com

http://www.ufv.br

http://www.inca.org

http://www.leukemia-research.org

http://escuela.med.puc.cl

salome.do.carmo iol.pt

vera.valadas iol.pt

▲▲

Anexo 1

Leucemia Mielóide Crónica: Cariótipo, FISH e RT-PCR – qual o exame ideal e em que fase se deverá aplicar?

Drº Maria de Lurdes Chauffailile

Cerca de 90% dos casos de LMC possui uma translocação entre os cromossomas 9 e 22 que resulta no cromossoma Philadelphia (Ph), t(9;22).  A detecção desta translocação, no diagnóstico, identifica a LMC típica.

A pesquisa do Ph  é feita pela análise  do cariótipo preferencialmente em amostra de medula óssea.  São analisadas 20 metafases através da coloração de banda G (GTG), os cromossomas pareados e as anormalidades identificadas.  Numa situação de permanência do resultado pode fazer-se a pesquisa do rearranjo BCR/ABL por FISH que é uma técnica rápida e específica para identificar a anormalidade.  A pesquisa do rearranjo BCR/ABL por RT-PCR permite identificar o tipo de quebra.

Menos de 5% dos casos de LMC pode ser chamado Ph variante ou seja, translocação envolvendo algum outro cromossoma diferente do 9 ou envolvendo outros cromossomas além do 9 e do 22.  Tanto o Ph clássico como o variante conferem comportamento semelhante à LMC.  Outra situação possível, ainda que infrequente ao diagnóstico, é a presença de alterações adicionais ao Ph, ou alterações consideradas evolutivas indicando que o clone maligno já sofreu progressão e consequentemente, será uma indicação de uma forma de doença mais agressiva ou em fase avançada.  Também raramente podem ser observadas alterações distintas do Ph e aí o diagnóstico de LMC tem que ser revisto, pois também pode ser outra doença mieloproliferativa como a chamada LMC Ph negativa.  É por essas razões que continua sendo necessária a análise do cariótipo para o diagnóstico e não apenas testes mais específicos ou mais rápidos.  Raros casos de LMC típica (< 5%) têm cariótipo normal, mas pode detectar-se o rearranjo BCR/ABL por FISH ou RT-PCR.

Na fase de aceleração ou crise blástica detectam-se cerca de 70-80% dos casos alterações adicionais ao Ph indicando evolução clonal e de entre essas, as mais frequentes são trissomia 8, um segundo Philadelphia, isocromossoma do braço longo do 17, de entre outras.

Após o uso do interferão (IFN) deve-se conferir a eficácia da medicação através da supressão do clone Ph, ou seja gradua-se a resposta conforme a diminuição da quantidade de células Ph positivas:

 

Tipo de Resposta

 

% de células Ph +

Sobrevida em 5 anos

Nenhuma

 

100%

10%

Menor

 

35-90%

55%

Maior

Parcial

1-34%

90%

 

Completa

0%

 

▲▲

Assim os pacientes que apresentam uma resposta maior têm prolongamento da sobrevida (Kloke,1993).

A avaliação da resposta ao IFN pode ser feita pelo FISH e aliás, é a forma de escolha pela rapidez e o facto de poder analisar um número muito maior de células (500, 1000 ou mais) tanto em interfase como em metafase conferindo maior sensibilidade na avaliação, pois após a medicação existe um certo grau de mielossupressão que eventualmente, pode levar a dificuldades na realização do cariótipo.  Através do FISH também se considera resposta satisfatória quando há < 35% de células positivas.

Após o transplante de medula óssea espera-se um  desaparecimento total do clone Ph.  No caso de doador de diferente sexo pode-se conferir de imediato, a pega do enxerto pela identificação das células com padrão sexual do doador na medula óssea do receptor, através do FISH para o centrómero de cromossomas X e Y.  Também se pode realizar FISH para o rearranjo BCR/ABL e detectar-se a presença de doença residual.

Na fase pós-transplante, após o dia 100, o RT-PCR para o rearranjo BCR/ABL é de grande valia para detectar presença ou desaparecimento total da doença.  Também é extremamente útil na avaliação periódica monotorizando a doença residual.

Anexo 2

Imunossupressão

A imunossupressão ocorre quando o transplante de medula óssea (TMO), não corre bem, o que significa que o reconhecimento das células T do receptor ou natural killer (NK) do doador não ocorreu como era de esperar.  A razão para tal ter ocorrido, inclui uma dose insuficiente de células estaminais (“stem cells) e a rejeição imunológica.

A produção insuficiente de anticorpos no mieloma  resulta na imunossupressão e no aumento da  susceptibilidade a infecções virais, bacterianas e de fungos.  Este facto, conjuntamente com a mielossupressão, já esperada, causada pelos agentes envolvidos na quimioterapia, aumenta a necessidade de os doentes se aperceberem que estão extremamente susceptíveis, devendo tomar especial atenção à higiene pessoal, principalmente a oral.

▲▲