Universidade do Minho

Escola de ciências

Biologia Aplicada

Virologia Aplicada

 

Hepatites Virais

 

Braga, 11 de Janeiro de 2000

 

Andrea Duarte - n.º 28814

Laura Cerqueira - n.º 24215

Rute Pereira - n.º 24225

Sónia Gomes - n.º 24226

 


 

Índice

 

1.    Introdução

2.    Objectivos

3.    Biologia Molecular dos Vírus da Hepatite

VÍRUS DA HEPATITE A

VÍRUS DA HEPATITE B

VÍRUS DA HEPATITE C

VÍRUS DA HEPATITE D

VÍRUS DA HEPATITE E

VÍRUS DA HEPATITE G

4.    Variabilidade Genética das Hepatites Virais

5.    Epidemiologia das Hepatites Virais

HEPATITE A

HEPATITE B

HEPATITE C

HEPATITE D

HEPATITE E

HEPATITE G

6.    Diagnóstico Serológico das hepatites Víricas

HEPATITE AGUDA VÍRICA

HEPATITE CRÓNICA VÍRICA

7.    Tratamento das Hepatites Virais

8.    Bibliografia

9.    Referências On-line

10.  Comentário

 

 

1.    Introdução

As hepatites virais são uma causa importante de morbilidade e mortalidade e têm tido um grande impacto nas sociedades civilizadas do nosso tempo.

Entende-se por hepatite os quadros que apresentam uma alteração difusa no parênquima hepático, com inflamação e alteração do hepatócito. Este conceito conhecido desde a época de Hipócrates, não foi estudado de modo mais científico até que após os casos ocorridos a seguir à 2ª Guerra Mundial, se separaram dois tipos de hepatites virais: a epidémica, com um período de incubação curto e a sérica com longo período de incubação. Mais tarde depois da descoberta do antigénio do vírus B por Blumberg, e do vírus A por Feinstone ficaram bem definidos os dois tipos principais de hepatites. No entanto existiam ainda um grande número de hepatites nas quais não se encontravam nenhum destes vírus, sendo denominados de um modo geral por hepatites não A e não B.

Actualmente consideram-se seis tipos de vírus como responsáveis por estas hepatites. O vírus da hepatite A (VHA) é responsável pela doença conhecida há dois mil anos por icterícia infecciosa; o vírus da hepatite B (VHB) causador da doença hoje reconhecida como de transmissão parentérica e registada pela primeira vez há 100 anos, nos estaleiros de Bremen, na Alemanha, aquando da eclosão de um surto da então chamada “icterícia catarral”, em estivadores que haviam sido vacinados contra a varíola. O terceiro tipo de hepatite é de conhecimento mais recente, já que foi em 1977 que o investigador italiano Mario Rizzetto identificou o agente delta em pacientes infectados pelo VHB.

Na década de 80 foi descrita uma nova variante de hepatite não A e não B, de transmissão orofecal, frequente em países orientais provocada pelo designado vírus E. Em 1988, Houghton estudou e clonou um novo vírus que recebeu o nome de vírus C e, mais recentemente descobriu-se e clonou-se outro vírus com o nome de vírus G.

Diariamente, na clínica encontram-se casos de hepatites que não podem ser atribuídos a nenhum dos vírus anteriormente mencionados, daí que se continue a pesquisa de novos agentes virais. Além disso, existem ainda uma série de hepatites relacionadas com vírus capazes de produzir quadros definidos (citomegalovírus), vírus do herpes, vírus de Epstein-Barr,...), assim como vírus considerados exóticos (arenavírus, vírus de Marburgh, vírus ébola, ...).

Existem ainda hepatites cuja origem  é atribuída a agentes nocivos não virais, como a hepatite alcoólica, causada por ingestão abusiva de bebidas alcoólicas, hepatites por drogas, causadas por alguns medicamentos ou agentes químicos tóxicos para o fígado e hepatites autoimunes, causadas pela agressão do nosso próprio sistema imunológico.

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2.    Objectivos

Com este trabalho, pretende-se caracterizar molecularmente os vírus responsáveis pelas hepatites virais, estudar a epidemiologia das hepatites virais e caracterizar os mecanismos responsáveis pela variabilidade genética que conduz ao aparecimento de novos tipos de hepatite.

Trata-se também assuntos relacionados com a variabilidade genética, o diagnóstico serológico e o tratamento das hepatites virais.

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3.    Biologia Molecular dos Vírus da Hepatite

VÍRUS DA HEPATITE A

Ainda que clinicamente a hepatite A (hepatite infecciosa) tenha sido caracterizada há muitos anos, só em 1973 é que o seu agente foi identificado. A introdução das técnicas de biologia molecular e engenharia genética e o crescimento do vírus em células em cultura permitiram nos últimos anos um estudo mais detalhado do vírus da hepatite A e dos mecanismos moleculares envolvidos na sua replicação. E patogenicidade.

A hepatite A costuma ser mais frequente em países menos desenvolvidos, devido à precaridade do saneamento básico. Incide, principalmente, em crianças e adolescentes, sendo geralmente pouco sintomática nesta faixa etária. Por outro lado, estimam-se que ocorram no adulto, 30 mortes em cada 1000 pacientes. Todavia estima-se que mais de 90% da população acima dos 30 anos tenha desenvolvido imunidade natural a este vírus.

VIRIÃO

O vírus da hepatite A é um pequeno vírus sem invólucro que pertence ao género Hepatovírus, da família Picornaviridae.

 

Fig. 1 – Microfotografia do vírus da hepatite A.

 

Estruturalmente, apresenta uma simetria icosaédrica cuja cápside é constituída por 32 capsómeros, e tem 26 mm de diâmetro, um coeficiente de sedimentação de 156S e uma densidade de 1,325g/cm3. As partículas são particularmente resistentes ao calor, mantendo-se biologicamente viáveis após meses à temperatura ambiente e 30 min. a 60ºC. Resistem também a elevados pH’s (pH=3) e a acção do éter e do clorofórmio, daí a sua fácil capacidade de transmissão. No entanto é sensível às radiações UV, ao formaldeído, ao cloro (concentração 1mg/l durante 30 mins.) e a altas temperaturas (85-98ºC/min.).

GENOMA

O VHA é um vírus de RNA constituído por uma cadeia simples de polaridade positiva com cerca de 7500 nucleótidos, com 3 regiões distintas:

- uma região 5’ não codificante muito conservada com funções reguladoras. A ela encontra-se unida, covalentemente uma proteína denominada vpg;

- uma região 3’ não codificante seguida de uma sequência poli-A;

- uma ORF na qual se distinguem 3 regiões P1, P2 e P3. A região P1 origina as proteínas estruturais do virião, identificadas e separadas em VP1, VP2 e VP3 e provavelmente VP4, cuja existência ainda não está comprovada. As regiões P2 e P3 originam proteínas não estruturais com actividade enzimática.

REPLICAÇÃO

O VHA replica ineficientemente em células cultivadas no laboratório com um longo período “silencioso” inicial, uma fase replicativa alongada, e baixa produção do vírus. A maior parte das estirpes virais produzem infecções não-citolíticas.

A comparação genética entre estirpes adaptadas a culturas in vitro que mostram baixo nível de replicação e outras que emergiram a partir destas após propagação continuada e que mostram níveis de replicação mais altos permitiu identificar mutações nas regiões 2B e 2C, assim como também na 5’UTR envolvidas no controle da replicação viral em cultura, ainda que nenhuma  delas individualmente produza as alterações observadas que parecem requerer também outras mutações.

A poliproteína codificada na ORF é objecto de um processamento ordenado na forma precisa e que parece envolver, ao contrário de outros picornavírus, uma única protease codificada pelo gene 3C. Estudos de processamento in vitro usando protease recombinante mostram que a enzima é capaz de reconhecer os sítios de clivagem envolvidos no processamento das várias proteínas virais.

PATOGENIA

O vírus penetra por via oral, desenvolvendo um possível processo na orofaringe, sendo incorporado na mucosa intestinal. A partir desta produz uma fase de virémia e, é transportado para o fígado onde se replica, pela circulação portal, observando-se a formação de vesículas citoplasmáticas. Em animais de laboratório localiza-se igualmente nas células de Kupffer, baço nódulos linfáticos e células glomerulares não epiteliais do intestino. Posteriormente sai do fígado e é excretado juntamente com as fezes.

O mecanismo de acção produz-se, portanto, em duas fases: uma primeira com alta replicação vírica sem necrose hepatocelular e com eliminação do vírus pela bílis, e uma segunda, com  diminuição da produção vírica, desaparecimento do VHA nas fezes, aparecimento de anticorpos no soro e lesão celular. No aparecimento da lesão hepática intervêm mecanismos imunológicos mediados por linfócitos T.

Após um período de incubação que oscila entre os 10 e os 50 dias, com uma média de aproximadamente 28 dias, o quadro começa bruscamente com uma série de sintomas comuns a todas as hepatites víricas, tanto de carácter inespecífico, como específico da alteração hepática. A doença apresenta três fases típicas:

-         estado pré-ictérico (com sintomas gerais como febre, mal-estar, náuseas, ...);

-         ictérico (pode manter-se em tempo  médio de uma a três semanas);

-         de convalescência que permanece até que haja normalização das enzimas séricas.

 

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VÍRUS DA HEPATITE B

O VHB foi inicialmente descrito por Blumberg sob a designação de antigénio Austrália em 1965. Poucos anos mais tarde (1970) o vírus é observado por Dane no microscópio electrónico e partícula infecciosa é descrita pela primeira vez.

VIRIÃO

A partícula vírica infecciosa ou virião do VHB, denominada partícula Dane, revela uma estrutura interna ou “core” (AgHbc), e um invólucro externo (AgHbe), com um diâmetro de 42 nm. A sua estrutura interna ou “core” é constituída pela proteína “core” e encerra no seu interior o genoma do vírus e a enzima DNA polimerase /transcriptase reversa. O invólucro externo ou antigénio de superfície, é constituído por proteínas, glicoproteínas e lípidos, e compreende três componentes moleculares básicos, pré-S1, pré-S2 e pequeno S, ou forma predominante. Para além da partícula infecciosa, outras partículas mais pequenas (20 nm de diâmetro) e formas tubulares estão também invariavelmente presentes em grande número (1000:1 partícula Dane) nas preparações analisadas por microscopia electrónica (fig.2). Tais formas são constituídas exclusivamente por antigénios de superfície, e porque não contém o genoma do vírus não são infecciosas. 

 

A

B

Fig.2- Microfotografia de viriões da hepatite B (A). Ampliação dos viriões indicados pelas setas (B).

GENOMA

O genoma do VHB caracteriza-se por ser de DNA e parcialmente de cadeia dupla. A cadeia mais longa, ou cadeia (-) é completa e tem cerca de 3200 nucleótidos, e a cadeia (+) é incompleta, variando entre 50 a 70% da extensão total. A molécula adopta uma configuração circular devido à sobreposição das duas cadeias complementares numa extensão de cerca de 200 pb. Flanqueando esta região de cada lado, encontram-se duas sequências repetidas de 11 bases (DR1 e DR2) conservados em todos os hepadnavírus estudados e que desempenham um papel central na replicação do genoma do VHB.

Quatro cadeias de leitura aberta (ORF’s) foram identificadas na cadeia (+) do genoma correspondendo ao antigénio de superfície S, ao core ou C, à polimerase ou P e ao gene X. a cadeia de leitura S pode iniciar-se em três diferentes codões de iniciação produzindo três proteínas  que diferem no seu terminal –NH2, mas que partilham o terminal –COOH, correspondendo às proteínas pré-S1, pré-S2 e pequeno S atrás descritas. Da mesma forma o gene core ou C é precedido de uma região pré-core da mesma cadeia de leitura e permitindo portanto a tradução a partir de um ou outro codão de iniciação. A cadeia de polimerase que compreende aproximadamente 75% da extensão do genoma produz uma proteína multifuncional que inclui a proteína terminal na região mais perto do terminal –NH2, uma região de ligação, uma  região da polimerase/transcriptase reversa e , finalmente, uma região correspondente à RNAse H.

 

Fig. 3 – Diagrama do mapa genético e genómico do vírus da hepatite B humana.

REPLICAÇÃO

O processo de infecção pelo VHB compreende a sua entrada no hepatócito, que demonstra um tropismo porventura exclusivo, a exclusão do seu material genético e sua localização no compartimento celular onde a primeira fase de replicação tem lugar, a replicação deste mesmo material e sua transcrição e tradução, e finalmente a reunião dos vários  componentes do virião nas novas partículas “filhas” e a sua exportação para fora da célula infectada.

O processo inicial da entrada do vírus no hepatócito não é conhecida em detalhe, mas parece envolver receptores específicos no invólucro do vírus e no hepatócito. O primeiro parece localizar-se na região pré-S1, aminoácidos 21-47, e o receptor celular está por identificar. A não existência de um sistema de células em cultura em que o vírus se possa propagar tem dificultado estes estudos. Por oposição ao que se passa no caso das culturas primárias de hepatócitos humanos, que não são susceptíveis de infecção pelo VHB, é possível preparar culturas de hepatócitos do ratinho recém-nascido que suportam a infecção produtiva pelo vírus da hepatite do pato permitindo assim o estudo da ligação do vírus ao hepatócito e a sua internalização.

O conhecimento do mecanismo de replicação do genoma dos hepadnavírus deriva fundamentalmente do elegante estudo no vírus da hepatite do pato realizado por Summers e Mason. Estes autores demonstraram que o genoma do DNA do vírus é replicado através de um intermediário de RNA de cerca de 3.4 Kb que é internalizado em partículas “core” imaturas. Este RNA, por sua vez constitui o molde para a síntese de uma das cadeias da molécula de DNA (cadeia -) pela actividade enzimática transcriptase reversa (da polimerase do vírus) a qual ao mesmo tempo que copia o RNA em DNA o vai removendo através da actividade RNAse H que também possui. A digestão do RNA não é completa e o oligoribonucleótido terminal, que inclui a sequência repetida DR1 é translocado e emparelhado com a região DH2 perto do terminal 5’ da mesma cadeia menos (-) onde actua como iniciador da síntese da cadeia mais(+). Quando parte (50 a 70%) desta cadeia está sintetizada presume-se que uma alteração alostérica do complexo tenha lugar e que esta determine a posição do invólucro do antigénio de superfície e a exportação da partícula para o exterior da célula.

Para além do RNA pré-genómico que serve de molde para a replicação existe uma outra espécie de RNA aproximadamente do mesmo tamanho que é o RNA mensageiro (mRNA) para a síntese da proteína “core” e da proteína multifuncional P (incluindo proteína terminal, polimerase e RNAse H). O facto de estas proteínas estarem em cadeias de leitura diversas implica que o ribossoma inicia a tradução num codão de iniciação interno para traduzir a proteína P. Os mRNA dos antigénios de superfície de 2.4 e 2.1 Kb, correspondem o primeiro à proteína pré-S1 e o segundo à proteína pré-S2 e s, este último traduzido a partir de um codão de iniciação interno. Finalmente o produto do gene X parece ser traduzido a partir de uma outra espécie de mRNA. Algumas sequências reguladoras da transcrição foram mapeadas (promotores e enhancers) e algumas interacções específicas entre estas sequências e factores de transcrição derivados da célula hepática (que podem também contribuir para o hepatotropismo do vírus) começam agora a ser esclarecidas.

PATOGENIA

Após a entrada no organismo, o VHB fixa-se, preferencialmente, sobre o hepatócito, devido à união entre o receptor das proteínas do invólucro e receptores da membrana do próprio, mas também é capaz de infectar outras células como linfócitos. Posteriormente, após a entrada na célula inicia o fenómeno de replicação. Depois, os viriões são eliminados para o exterior, assim como, uma série de subunidades proteicas de superfície que se vão encontrar no soro em alta concentração. Esta primeira parte comporta, portanto, uma fase de virémia com alto grau de replicação e alteração de enzimas hepáticas. Em condições normais, o quadro evolui favoravelmente, a replicação cessa.

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VÍRUS DA HEPATITE C

Após a descoberta dos vírus da hepatites A e B e da validação de meios para o diagnóstico destas infecções no princípio da década de setenta tornou-se aparente a  existência de um grupo residual de hepatites infecciosas, negativas para o marcadores daquelas duas formas, e consequentemente descrito como hepatites não A e não B. este grupo incluía hepatites pós-transfusionais, outras em que uma transmissão ligada ao sangue ou produtos do sangue não era identificável, e ainda uma terceira forma, epidémica, de transmissão orofecal e semelhante à hepatite. Após intensa investigação para isolar o agente (ou agentes) destas formas de hepatite durante mais de uma década, os cientistas da Chiron Corporation anunciaram em 1988 a descoberta de um agente, a que foi dado o nome de vírus da hepatite C (VHC). Este, devido às suas características genómicas foi incluído na família Flaviviridae.

VIRIÃO

O virião não foi ainda adequadamente caracterizado por microscopia electrónica dadas as dificuldades em produzir o vírus em culturas celulares e as baixas concentrações do vírus em produtos biológicos (sangue e fígado). Não há também concordância quanto ao diâmetro da partícula vírica que varia entre 30 nm e 65 nm em diferentes estudos. A sua densidade em gradientes de sacarose é de 1.09-1.11 g/cm3  para a forma infecciosa e parece circular também sob a forma de um complexo com imunoglobulina. Apresenta uma estrutura lípidica que pode ser inactivada com clorofórmio.

 GENOMA

O genoma é constituído por uma molécula de RNA de polaridade positiva, o que significa que pode servir directamente como RNA mensageiro para a codificação de proteínas víricas quando penetra na célula hospedeira. Esta molécula possui cerca de 9500 nucleótidos. O genoma contém uma ORF que compreende quase toda a extensão do genoma e duas regiões flanqueadoras não traduzidas em proteínas nos terminais 5’ e 3’ de 341 e de mais de 100 nucleótidos, respectivamente. Esta ORF  poderia codificar um grande polipéptido com 3011 aminoácidos, que mediante a acção de proteases originaria 9 genes que codificam dois tipos de proteínas: as estruturais do vírus, C (core) e E (invólucro), que apresentam pouca variabilidade e se encontram próximas da região 5; e as não estruturais, com maior variabilidade e mais próximas da região 3’. O processamento da poliproteína pelas proteases da células hospedeira ocorre após ser ancorada à membrana do retículo por uma sequência hidrofóbica que precede o ponto de clivagem no processo de translocação da proteína a jusante para o interior do retículo.

A proteína do gene C com aproximadamente 20 Kda de peso molecular corresponde à proteína da cápside do vírus enquanto que as proteínas E1 e E2 com 33 e 72 Kda de peso molecular, respectivamente correspondiam às proteínas do invólucro. Dentro das proteínas não estruturais encontram-se por exemplo as proteínas correspondentes à membrana celular, proteínas com acção helicásica e proteásica, proteínas com acção RNA polimerásica.

Para além da grande ORF, que ocupa quase todo o genoma, descreve-se a existência de outras três ORF’s mais pequenas (monocistrões) perto da região 5’, que podem codificar péptidos com cerca de 28 aminoácidos, e cuja função ainda não está bem conhecida. Trata-se provavelmente de elementos de controlo negativo da tradução, uma vez que a tradução do RNA se processa de um modo eficaz, se estas pequenas ORF’s forem eliminadas.

REPLICAÇÃO

Não se conhece claramente o mecanismo pelo qual o vírus é capaz de se replicar. Sabe-se apenas a enzima envolvida – a RNA polimerase. Parece que o faz através de um RNA de polaridade negativa, complementar a RNA genómico, denominado RNA anti-genómico, não existindo portanto intermediários replicativos de DNA.

PATOGENIA

Não é conhecida a verdadeira acção do VHC, já que não está claro se é citopático, se a lesão hepática é produzida pela lesão imune, ou se os dois mecanismos actuam de forma conjunta. Sabe-se sim que é um vírus hepatotropo e lifotropo, e pode replicar-se nestas células sem produzir lesão.

A replicação vírica de VHC pode ser detectada pouco tempo depois da exposição. O pico da virémia ocorre na fase pré-ictérica e a progressão para a hepatite crónica não é possível de predizer.

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VÍRUS DA HEPATITE D

O vírus da hepatite D ou delta (VHD) foi identificado a primeira vez em 1977 como um novo antigénio de expressão nuclear nos hepatócitos de alguns doentes infectados com o vírus da hepatite B e associado ao agravamento desta hepatite coexistente, quer da hepatite aguda que resulta de ambos os vírus estarem presentes no inóculo infectante quer da crónica que resulta da superinfecção pelo vírus delta de um portador crónico de VHB.

VIRIÃO

O vírus delta é um pequeno vírus esférico com 35 a37 nm de diâmetro, com invólucro de composição semelhante à das pequenas partículas do VHB. É considerado um vírus defectivo, uma vez que para a sua infecção e replicação, da presença do antigénio de superfície do vírus da hepatite B. o envelope de partículas VHD é formada por uma membrana que contém 3 glicoproteínas do envelope do VHB.

 

Fig.4- Esquema e microfotografia do virião do vírus da hepatite E.

 

GENOMA

O genoma do VHD apresenta semelhanças significativas com os viróides de RNA das plantas. É difícil arranjar uma explicação convincente que explique como um patogénico de planta possa ser associado com o vírus da hepatite humana que apresenta semelhanças importantes com os retrovírus.

O genoma é um RNA circular de polaridade negativa, com aproximadamente 1700 nucleótidos, com uma grande capacidade de se superenrolamento.

Apenas um ORF, que codifica o antigénio delta, foi identificada. Esta aparece em duas formas que diferem em 57 nucleótidos (que correspondem a 19 aminoácidos, uma forma pequena, “small” ou s, com 195 aminoácidos e outra grande, “large” ou l, com 214 aminoácidos. A diferença é determinada para uma mutação de U para um C ou de um A para um G, e da abolição de um codão de terminação que passa a ser lido como triptofano estendendo-se a proteína até ao codão de terminação seguinte. A forma s é necessária para a replicação do genoma, enquanto a forma l suprime a replicação promove o empacotamento do vírus.

 

Fig. 5 – RNAs  do vírus da hepatite D encontrados em células hepáticas infectadas.

 

REPLICAÇÃO

Após a entrada, o genoma e o antigénio delta associado são transportados para o núcleo da célula onde a replicação tem início. O genoma do VHD é transcrito e replicado pela DNA polimerase II da célula hospedeira. Isto é um caso único em vírus de animais, e é uma excepção à regra que diz que as células não podem copiar RNA a partir de RNA. O RNA é transcrito num “antigenoma” de polaridade (+) que é covalentemente circularizado. A transcrição também originará um MRNA subgenómico que é “capped”, poliadenilado e traduzido no antigénio delta. A geração do RNA subgenómico pode ocorrer por transcrição que não continua a gerar o “molde” completo para a transcrição do RNA genómico. Alternativamente, poderá ser gerado pelo RNA circular que cliva autocataliticamente numa forma linear.

Após a replicação do RNA do VHD, este necessita de proteínas estruturais do VHB para que possa originar uma descendência viral viável

PATOGENIA

O carácter defectivo e a necessidade que o VHD tem do equipamento enzimático do VHB fazem com que para que um indivíduo se infecte, tenha que estar necessariamente infectado com VHB. Esta infecção pode dar-se em simultâneo pelos dois vírus – co-infecção, ou pode aparecer num indivíduo previamente infectado com um vírus B, sobre-infecção. No caso da co-infecção em que o indivíduo é infectado com os dois vírus pela mesma via, a evolução do quadro, vai depender da maior ou menor gravidade do processo produzido pelo vírus B. Em qualquer dos casos, como o VHD necessita do equipamento enzimático do VHB, a capacidade deste vê-se diminuída, assim como, pelo contrário, é favorecido o seu aclaramento. Leva a que, geralmente, o quadro clínico não seja grave e não exista a evolução para quadros crónicos [ podem observar-se 2 picos de aumento de transaminases, separados por algumas semanas, em que o primeiro corresponde à replicação do VHB e o segundo à do VHD].

No caso de sobreinfecção, o indivíduo, previamente infectado pelo VHB, sofre a acção do VHD. O quadro clínico e a evolução do processo vai depender do estado prévio do paciente e vai ser diferente se se tratar de um portador de HbsAg ou se existe uma hepatite crónica. No primeiro caso, pode conduzir a uma hepatite aguda grave e, até mesmo a forma fulminante. A lesão hepática grave produzida, deve-se tanto à acção de ambos os vírus (preferencialmente à do VHD), como à intensa resposta imunológica. No segundo caso, além da hepatite aguda grave base, a evolução pode ser pior, com prognóstico desfavorável e com grande tendência para a cirrose.

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VÍRUS DA HEPATITE E

O vírus da hepatite E (VHE) foi descoberto em 1983 por Balayan, nas fezes de pacientes infectados, sendo incluído na família Calcivírus.

A hepatite provocada por VHE apresenta um quadro de transmissão muito semelhante ao da hepatite A.

VIRIÃO

Fig.6- Microfotografia do vírus da hepatite E.

O VHE é um vírus pequeno, de 32 a 34 nm de diâmetro. Apresenta simetria icosaédrica com 32 depressões e prolongamentos, semelhantes a espículas. 

GENOMA

O genoma do vírus da hepatite E, é constituído por um RNA de polaridade positiva (+), com 7194 nucleótidos, e apresenta 3 ORF’s:

-        ORF1 – a primeira inicia-se na extremidade 5´e codifica proteínas não estruturais com actividade enzimática (RNA polimerase, helicases);

-        ORF2 – a segunda, codifica os componentes estruturais,

-        ORF3 – a terceira codifica proteínas de actividade desconhecida.

 

Fig . 7- Genoma do vírus da hepatite E.

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VÍRUS DA HEPATITE G

O vírus da hepatite G (VHD) foi identificado por um grupo de investigadores no laboratório da Genelabs Tecnologies na Califórnia, que determinou também a sua sequência genómica completa. Embora o seu significado patogénico não seja ainda totalmente conhecido, sabe-se que está associado com casos de hepatite aguda e crónica e que pode ser detectado na população de dadores de sangue. Transmite-se por via parentérica.

Devido às suas características genómicas, o VHG foi incluída na família Flaviviridae.

VIRIÃO

O virião do VHD é uniforme, esférico, com envelope e com 40 a 60 nm de diâmetro. Na superfície, existem projecções pequenas, de modo que esta parece rugosa. A nucleocápside é isométrica e de simetria poliédrica.

GENOMA

O VHG é um vírus de RNA de polaridade positiva. O seu genoma tem aproximadamente 9 Kb e codifica 2900 aminoácidos. Contém motivos altamente conservados, incluindo um motivo helicase, 2 motivos proteases e um motivo RNA polimerase dependente de RNA.

A análise do genoma do VHG mostrou que era semelhante aos Flavovírus na sua organização, motivos conservados e sequência de aminoácidos.

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4.    Variabilidade Genética das Hepatites Virais

A substituição de nucleótidos pode ter consequências importantes na patogénese, na imunoprofilaxia, na resistência aos fármacos e na persistência vírica.

Todos os vírus, em especial os vírus RNA podem alterar o seu genoma durante o processo de replicação dando origem a novas estirpes, estreitamente aparentadas com o vírus nativo, mas suficientemente diferentes para poderem ser considerados novos variantes. Se a mutação condicionar mais de 20% dos aminoácidos origina um novo genótipo, mas se as mutações apenas implicarem alterações de nucleótidos, com uma variação de aminoácidos inferior a 10% , a espécie resultante designa-se por quasisespécie. Tanto o vírus da hepatite B (VHB), vírus DNA, como o vírus da hepatite C (VHC), vírus RNA, são susceptíveis de sofrer mutações, mas estas são particularmente frequentes no VHC. Neste, estão descritos diversos genótipos, alguns associados a padrões epidemiológicos bem definidos, sendo comum no mesmo indivíduo a infecção com uma mistura de genomas intimamente ligados (quasisespécies).

O VHB não dispõe de uma enzima capaz de reparar os erros da replicação; os quais, no entanto, ocorrem numa percentagem relativamente baixa, uma vez que a polimerase vírica actua como uma transcriptase reversa. Pode afirmar-se que todos os genes do vírus são susceptíveis de sofrerem mutações havendo, assim, mutantes do pré-“core”, do “core”, da DNA polimerase, ... . É importante referir que a substituição de nucleótidos é um fenómeno frequente entre os vírus. Nem todas as mutações de nucleótidos dão origem à substituição de aminoácidos, nesses casos apenas contribuindo para a heterogeneidade do DNA do VHB, sem, contudo, introduzirem variações estruturais que tenham consequências na replicação e na expressão antigénica.

O VHC como outros vírus RNA, sofre rápidas mutações genéticas, determinando uma elevada variabilidade entre os doentes.

A comparação das sequências revelou que a heterogeneidade vírica está amplamente distribuída ao longo do genoma. Portanto, conjuntamente com as regiões altamente conservadoras do VHC, tal como a 5’ - não codificante que mostra mais de 94% de homologia de sequências entre os diferentes isolados do VHC, as regiões codificantes dos polipéptidos E1 e E2 mostram uma significativa variabilidade entre aqueles (50-70% de homologia). Por outro lado, as relações filogenéticas das sequências de nucleótidos podem ser usadas para classificar as diferentes estirpes víricas.

Com base na análise sequencial dos ácidos nucleicos do VHC foi possível identificar pelo menos seis grupos genéticos major, correspondente aos braços principais da árvore filogenética do vírus e, dentro deles, subgrupos. Estes genótipos têm uma homologia aproximada de 65% e uma nomenclatura de consenso proposta por Simmonds, foi formalmente reconhecida por um grupo internacional. De acordo com aquela, os tipos  de VHC são progressivamente identificados por um número que segue a ordem da sua descoberta e subtipos definidos alfabeticamente, sendo o protótipo VHC-1 classificado como 1a e assim  sucessivamente. Os subtipos, em contraste com os genótipos, mostram entre si uma maior homologia (77-77%). Variantes individuais dentro de um subtipo mostram mais de 88% de semelhança sequencial.

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5.      Epidemiologia das Hepatites Virais

HEPATITE A

Embora nos estudos de Hipócrates alguns episódios de icterícia possam ter sido causados pelo VHA, a primeira epidemia da doença não foi verificada antes dos séculos XVII e XVIII.

Entre 1802 e 1874, mais de 50 epidemias de hepatite foram verificadas na Europa, algumas das quais, provavelmente, causadas pelo VHA. A hepatite A propagava-se nos campos militares e a ocorrência de epidemias foram descritas entre as tropas desde o século XVIII.

Durante a II Guerra Mundial, as más condições higiénicas, o aumento populacional e a destruição dos sistemas de esgotos, foram acompanhados de epidemias de grandes dimensões. Mais de 5 milhões de casos de hepatite A foram referidos na Alemanha entre as tropas francesas e inglesas, bem como as do eixo de Atlântico, que foram severamente afectadas, particularmente no Norte de África. Muito do conhecimento da epidemiologia da hepatite A, foi obtido a partir dos países onde a doença é de notificação obrigatória. Estes dados foram suplementados por observações feitas por médicos e epidemiologistas, particularmente durante as epidemias e alguns estudos feitos em voluntários humanos

Mesmo existindo limitações dos dados, é possível estabelecer determinadas tendências da doença. Vários estudos foram efectuados para determinar a extensão da não notificação, onde se obtiveram resultados extraordinariamente diferentes. A verdadeira incidência da hepatite A, na maioria dos países desenvolvidos, é provavelmente quatro a cinco vezes maior que o actualmente referido. Nestes, com climas temperados, a hepatite A parece ocorrer em ondas epidémicas com picos cada sete anos, sugerindo que este é o tempo necessário para aparecer um número suficiente de indivíduos susceptíveis para desenvolver e sustentar uma epidemia.

Enquanto este padrão foi a característica epidemiológica da hepatite A em muitos países desenvolvidos durante a década de cinquenta até à  década de setenta, noutros, o contínuo declínio da incidência da infecção, resultou no desaparecimento dos picos durante a última década. Em contraste, em alguns países, nos quais as medidas higiénicas melhoraram muito rapidamente, o padrão clínico, está hoje bem estabelecido. Embora a hepatite A seja mais comum no final do Outono, princípio do Inverno, este aspecto não é universal, pois alguns picos foram observados no  Verão e início do Outono. As razões para estas diferenças não são perceptíveis.

A idade da distribuição da hepatite, segue o padrão da poliomielite, no qual o pico de incidência é afectado pelos níveis higiénicos e sanitários. Nos países desenvolvidos, a maior incidência de doença ocorre habitualmente na escolas primárias e, em segundo lugar, entre as crianças mais velhas e adultos jovens. Contudo, com o aumento dos padrões de higiene na comunidade, a proporção de infecções aumenta nos adultos jovens.

Elevados índices de infecção pelo VHA são observados em alguns grupos, tal como os trabalhadores de esgotos, cuja ocupação os poderá levar ao contacto com as fezes. Todos estes dados confirma que a hepatite A é uma doença classicamente de distribuição entérica, cuja prevalência mundial está directamente relacionada com o desenvolvimento económico.

Os estudos soroepidemiológicos contribuíram significativamente para a compreensão das alterações epidemiológicas da infecção do VHA (tabela I). Nos países da Europa Ocidental, a infecção aumenta do Norte para o Sul, dependendo das variações higiénicas e socio-económicas. Na década de setenta e oitenta, Portugal, tal como a Grécia ocupava o topo no maior número de casos de hepatite A relativa à Europa Ocidental, com uma prevalência altíssima nas crianças, de tal modo, que os estudos mostravam que no grupo etário dos trinta anos, quase toda a população portuguesa já tinha tido contacto com o VHA. Felizmente, as melhorias das condições higiénicas e socio-económicas ocorridas no nosso país vieram a modificar esta tendência. Os dados da Unidade de Hepatologia do Hospital de Santa Maria, mostram um decréscimo da prevalência dos marcadores do VHA nos grupos etários mais jovens, o que faz pensar na mudança epidemiológica.

 

Tabela I – Padrões epidemiológicos da infecção pelo VHA, a nível mundial.

Endemicidade

N.º casos de hepatite clínica/ ano /100.000 habitantes

Idade

transmissão

Muito alta

1-40

< 5

Interpessoal

Alta

15-150

5-14

Interpessoal, epidemias

Intermédia

15-150

5-24

Interpessoal

Água e alimentos contaminados

Baixa

5-15

5-40

Surtos

Muito baixa

< 5

> 20

Exposição durante viagens para países de elevada endemicidade

 

Mais recentemente, um estudo realizado pelo Hospital de Santa Maria, em 187 dadores voluntários de sangue, mostra uma incidência de apenas 59% de marcadores para o VHA naqueles com menos de 35 anos.

Da mesma maneira, os estudos serológicos permitiram definir a nível mundial cinco diferentes padrões epidemiológicos. Na Etiópia, observa-se um rápido aumento na prevalência da doença, pois mais de 90% das crianças são infectadas até à idade de cinco anos. Este padrão é observado nos países mais pobres, nos quais a infecção é prioritariamente sub-clínica. Um segundo padrão ocorre na baía do Amazonas, no Brasil onde 90% das crianças são infectadas até aos 10 anos. Nos países com moderada endemicidade, como na Grécia e em Portugal, 90% da infecção não é atingida senão na idade adulta jovem. Os Estados Unidos representam um quarto padrão, no qual a prevalência atinge os 10% pela idade dos 15 anos e, lentamente, aumenta para os 70% na idade adulta. Igualmente, em certos países altamente desenvolvidos e com populações homogéneas, a prevalência e incidência da infecção são praticamente nulas nos adultos jovens, aumentando mais tarde nos adultos. A maior prevalência nos adultos mais velhos na Suécia, e outros países Escandinavos e no Japão, é devida, numa incidência prévia à II Guerra Mundial. Os países mais pobres da América do Sul, Ásia e grande parte da África, têm a maior endemicidade e o aumento mais precoce da prevalência da hepatite A.

Zonas de risco intermédio ocorrem ao longo da Europa Oriental e Europa do Sul e em alguns países mediterrânicos. As zonas de mais baixa endemicidade encontram-se na América do Norte, Austrália e parte da Europa Ocidental, ao passo que muita baixa endemicidade ocorre nos países Nórdicos e no Japão. De uma forma paradoxal, a incidência de uma doença aumenta, nos períodos de declínio da infecção nos países desenvolvidos. Este fenómeno, que pode durar uma ou duas décadas, reflecte o facto de que embora existam poucas infecções, as que ocorrem são quase sempre sintomáticas. Tal fenómeno foi observado na Europa Ocidental e Estados Unidos da América, nas décadas que se seguiram à II Guerra Mundial e, ocorre actualmente na Grécia, Portugal, República Popular da China, Chile e vários países do Sudoeste Asiático.

As epidemias da hepatite A podem ocorrer de tempos a tempos, devido à contaminação fecal da água e alimentos. Embora estas epidemias possam ser espectaculares (como por exemplo a ocorrida em 1988 em Shangai, que envolveu mais de 300000 pessoas), em muitos países elas contribuem muito pouco para o global da hepatite A.

Embora muitos tipos de alimentos tenham sido implicados nas epidemias, o veículo envolvido mais importante parecem ser os mariscos crus (ou parcialmente cozidos), dado que estes filtram grandes volumes de água e tendem a concentrar bactérias e vírus.

Fig. 8 - Distribuição mundial da hepatite A.

 

O primeiro surto epidémico documentado de hepatite A, devido à ingestão de marisco, ocorreu em 1956 quando 600 suecos ingeriram ostras colhidas de águas contaminadas por esgotos. Desde então, vários surtos foram referidos nos Estados Unidos, Ásia, Austrália e Europa. Muitas epidemias estão associadas ao consumo de alimentos não cozinhados, saladas ou alimentos contaminados após a sua  preparação. A infecção é habitualmente transmitida pelo contacto pessoal com um indivíduo  na fase final do período de incubação.

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HEPATITE B

Incidência e prevalência

A hepatite B é uma das doenças infecciosas mais frequentes em todo o mundo. Cerca de 350 milhões de indivíduos são portadores crónicos de AgHB’s, estimando-se que mais de um terço da população mundial já foi infectada pelo VHB. Embora a Europa seja considerada uma região de baixa endemicidade, calcula-se que pelo menos 950000 pessoas são anualmente infectadas, dos quais cerca de 24000 virão a falecer devido a hepatite crónica, cirrose e carcinoma hepatocelular. Contudo verifica-se acentuadas diferenças nos padrões epidemiológicos europeus como se pode observar na tabela II. Taxas mais elevadas de infecção crónica pelo VHB são observadas na Ásia, em particular no sudoeste asiático, onde 15% da população é portadora de AgHB’s e a evidência serológica de infecção é de cerca de 90%. Nos países desenvolvidos, com baixas taxas de portadores, a hepatite B incide predominantemente nas classes sociais mais desfavorecidas, nas minorias étnicas e nos indivíduos com comportamentos de risco.

 

Tabela II: Dados epidemiológicos da hepatite B na Europa

Região

Endemicidade

AgHBs+
(%)

Marcadores do VHB
(%)

Incidência estimada de infecções pelo VHB

Norte

baixa

< 0.1

< 5

8

Ocidental

baixa

0.1-0.5

5-10

35

Sul

intermédia

1-5

10-20

37

Oriental

intermédia

2-7

20-55

131

Alguns Países da E. Leste

alta

8-20

70-90

554

 

Hepatite aguda. Com a introdução da vacina contra o VHB em meados dos anos 80 tem-se assistido a um declínio da hepatite B na regiões onde os programas foram implementados. Dados de 1991 referentes à Europa apontam para uma incidência estimada de 120 por 100000 habitantes, enquanto nos EUA são referenciados 120000 novos casos por ano, correspondendo a cerca de 40% do total dos casos de hepatite  aguda vírica. Nos países desenvolvidos, 90% dos casos agudos ocorrem em adultos ou adolescentes, em contraste com os países sub-desenvolvidos nos quais o contacto com o vírus ocorre nos primeiros anos de vida.

Estima-se que apenas um terço dos doentes infectados pelo VHB tenham manifestações clínicas de doença aguda, particularmente icterícia, e que a gravidade da hepatite seja proporcional à idade. Com efeito, nas crianças e, em particular, nos recém-nascidos só excepcionalmente surgem sinais ou sintomas de doença hepática, estando a evolução para a hepatite fulminante, aproximadamente 1%, praticamente confinada aos adultos. É essencialmente nos países onde a doença é epidémica e a transmissão predominantemente parentérica e sexual, em contraste com vastas regiões da Ásia e de África onde a infecção pelo VHB é endémica e a transmissão principalmente vertical, que a hepatite B aguda tem uma expressão clínica mais florida.

A incidência da hepatite B aguda na comunidade é inferida, acima de tudo pela prevalência de marcadores do VHB, podendo afirmar-se, em termos globais, que a hepatite B é a principal causa de hepatite aguda e crónica em todo o mundo. Em doentes hospitalizados há uma década atrás, a hepatite B era responsável por cerca de metade dos internamentos por hepatite aguda vírica, mas presentemente já não deverá ser assim, tendo em conta o notável aumento da incidência da hepatite C. Em Portugal, em estudos efectuados em 1984, a percentagem de hepatite B aguda em doentes hospitalizados era de 46%, mas admite-se que a mudança de padrões epidemiológicos e a descoberta dum marcador para a hepatite C tenha alterado esta proporção.

É desconhecida a incidência de hepatite C aguda na comunidade portuguesa, mas julga-se que esta não deve ser muito elevada, quando comparada com a de outros países, se tiver em linha de conta a prevalência de 20-25% de portadores de marcadores do VHB. A prevalência vai aumentando até à vida adulta, sugerindo que, no nosso país, o contacto com o VHB é predominante na juventude. Estes indicadores contrastam flagrantemente com os 70-90% da Ásia e os 6-8% dos EUA, significando que Portugal se situa numa zona de incidência intermédia baixa em termos europeus.

 

Hepatite crónica. A contribuição do VHB para a etiologia da hepatite crónica varia de acordo com a região do globo e o país, estando directamente relacionada com a prevalência de portadores crónicos do AgHB’s, baixa nos EUA e na Europa do Norte, por força de uma taxa de portadores que não ultrapassa os 0.5%, está também atenuada em termos relativos nessas regiões, dado que outras etiológicas assumem outro relevo. Assim, é particularmente na Europa do Sul e Sudoeste Asiático que adquire maior expressão. Na Inglaterra representa até 20% das hepatites crónicas, na Suécia 23% e na Itália 92%, embora o último estudo tenha incluído somente crianças. Relativamente às outras hepatites víricas crónicas (hepatite C e hepatite delta), a hepatite B corresponde, presentemente entre os doentes portugueses, a pouco mais de um terço dos casos, embora se tenha verificado nos últimos anos um declínio progressivo da hepatite B em favor da hepatite C.

Em Portugal, aproximadamente 30% dos 1.5% de portadores crónicos do AgHB’s têm hepatite crónica, isto é apresentam transaminases elevadas e actividade necro-inflamatória no fígado. Os restantes são portadores saudáveis, ou seja, têm transaminases persistentemente normais e ausência de lesões histológicas. Os últimos têm geralmente um quadro clínico estável, sendo rara a reactivação, que não ultrapassa os 4% por ano. Por outro lado, cerca de 10% dos doentes por ano com hepatite crónica perdem a replicação vírica, tornam-se anti-HBe positivos, as transaminases normalizam na larga maioria dos casos, desaparece a actividade inflamatória do fígado e os doentes passam a portadores assintomáticos do AgHB’s ainda que prevaleçam as lesões fibróticas do fígado.

A prevalência das diversas formas de hepatite B crónica (hepatite crónica activa, hepatite crónica persistente, hepatite crónica lobular) é difícil de estabelecer devido à intermutabilidade e o carácter evolutivo da doença, embora num corte transversal se possa dizer sem grande margem de erro, que cerca de 50% dos casos correspondem à hepatite crónica activa e 20% à hepatite crónica persistente.

O risco de um doente com infecção aguda pelo VHB desenvolver hepatite crónica não é igual em todas as idades. Enquanto praticamente todas as crianças infectadas ao nascer se tornam portadoras crónicas e têm grande probabilidade de desenvolver hepatite crónica durante largos anos, as crianças infectadas entre os 1 e os 5 anos têm cerca de 25% a 50% de probabilidade e os adultos 5% a 10%. Contudo, pode afirmar-se que a evolução para portador crónico no adulto saudável é excepcional, não atingindo os 1%.

Fig.9 – Distribuição mundial da Hepatite B crónica.

 

Cirrose hepática. Estima-se que anualmente 2% dos doentes orientais e 6% dos doentes ocidentais com hepatite B crónica evoluem para cirrose, estando essa progressão directamente relacionada com a persistência da replicação vírica. A prevalência da cirrose associada ao VHB é de aproximadamente 10% em Itália, 4% na Escandinávia e 20% no Japão.

Em Portugal não existem estudos alargados que permitam ter uma perspectiva fidedigna sobre a contribuição do VHB para a etiologia da cirrose embora segundo a experiência com doentes cirróticos, o AgHB seja positivo em 16% dos casos. Contudo, é frequente encontrar outros factores associados como, por exemplo, o VHC  (42%) e o álcool (40%).

A importância do VHB na etiologia da cirrose é seguramente maior se se atender que 90% dos doentes com carcinoma hepatocelular associado ao VHB têm cirrose e em muitos destes doentes o tumor é diagnosticado no estádio de cirrose hepática compensada.

Transmissão da hepatite B

A transmissão da hepatite B é primariamente por via parentérica. Embora o VHB possa ser encontrado em praticamente todos os fluidos, somente o sangue, sémen e saliva podem ser infecciosos. É necessário realçar que nem todos os indivíduos AgHB’s positivos são infecciosos, sendo necessária a presença de partículas víricas em circulação, o mesmo é dizer positividade para o DNA-VHB, e que o contacto só ocorre quando o inóculo contém um determinado nível de viriões por ml.

O contacto com o vírus pode estabelecer-se de diversas maneiras, desde a transfusão sanguínea (praticamente inexistente hoje em dia, mas ainda possível a partir de dadores AgHB’s negativos, mas antiHBc positivos), à toxicodependência, picada

 

acidental (apesar de tudo rara, com uma probabilidade de infecção de 5%), tatuagem, acupunctura, tratamentos dentários, ... Actualmente, é essencialmente através da via sexual e perinatal que se adquire a hepatite B, embora numa percentagem significativa de casos, que em alguns países atinge os 30%, não seja possível determinar a fonte de contaminação. No caso do contágio perinatal, o risco é substancialmente mais elevado quando as mães são AgHBe ou DNA-VHB positivas, sendo francamente menor quando a parturiente é anti-HBe positiva. A infecção durante a vida fetal é rara, correspondendo a menos de 5% dos casos de infecção perinatal, parecendo também desprezável a transmissão através do leite materno. De acordo com os dados de Portugal, a via perinatal parece ter pouco significado, talvez porque  a maioria das mães portadoras são anti-Hbe positivas, mas a transmissão horizontal no contexto do agregado familiar assume particular relevância. Cerca de 50% dos elementos do agregado familiar de um caso index, principalmente se este for a esposa têm infecção activa ou passada, sendo de salientar a elevada frequência de infecção entre as crianças. De acordo com estudos realizados noutros países, particularmente asiáticos, as crianças nascidas de mães AgHBe positivas que não foram infectadas ao nascer, têm 60% de possibilidades de vir a ser infectados nos próximos 5 anos no caso das mães AgHBe negativas o risco é menor, mas ainda assim cerca de 40% tornam-se infectadas por volta dos 5 anos. Pelo contrário quando o portador, é o pai o risco de transmissão aos outros cohabitantes está extraordinariamente reduzido. Então, a identificação das grávidas AgHB’s positivas é crucial e deverá constituir a primeira etapa de qualquer programa que pretenda a erradicação do VHB.

Nos adultos a erradicação da hepatite B está relacionada essencialmente com a actividade sexual e o uso de ilícitos de drogas. Embora a incidência tenha diminuído drasticamente nos homossexuais, o número de casos relacionados com a actividade heterossexual promíscua tem aumentado significativamente relacionando-se directamente com o número de parceiros sexuais, a duração da actividade sexual e a história de outras doenças sexualmente transmissíveis.

Tem sido matéria de conflito o possível risco de contágio que representam os portadores de AgHB’s manipuladores de alimentos, os profissionais de saúde para os seus doentes, os professores para os seus alunos e um aluno para os seus colegas. Se bem que esse receio não tenha fundamento científico devem, no entanto, ser aplicadas as medidas higiénicas recomendadas para esses casos.

Assim, há grupos com uma propensão particular para a hepatite B e que, portanto, devem ser alvo das medidas de protecção, tais como os hemodializados, toxicodependentes, autóctones de países asiáticos e africanos, indivíduos com comportamento sexual promíscuo, profissionais de saúde que manipulam sangue e os filhos de mães AgHB’s positivas.

Prevenção da hepatite B

A prevenção da hepatite B é eficaz e segura procedendo à imunoprofilaxia activa com a vacina. Nas regiões onde foi aplicada sistematicamente às crianças, verificou-se uma queda acentuada da incidência da hepatite B, o mesmo não acontecendo nos países que dispensaram a vacina gratuitamente apenas para os grupos de alto risco. Não só a adesão desses grupos às campanhas de vacinação tem sido muito baixa, quase não influenciando a incidência da doença, como também o maior número de casos de infecção ocorre em indivíduos sem factores de risco conhecidos que, portanto, passam despercebidos e não são abrangidos pelas medidas de protecção. Por outro lado, a política de vacinar preferencialmente os adolescentes baseada no facto que este grupo concentra a maioria dos casos registados de hepatite aguda, se bem que útil na prevenção da hepatite aguda pouca influência tem no evitar do estado de portador do VHB. Como o risco de progredir para portador do AgHB’s  é inversamente proporcional à idade, é por demais evidente que a medida mais eficaz para eliminar o reservatório do vírus seria vacinar todas as crianças independentemente de serem ou não filhas de mães portadoras AgHB’s. A prevenção passa ainda pela vacinação dos viajantes para países com infecção endémica pelo VHB, dos receptores de transplantação de órgãos, nomeadamente fígado, rim e medula, e pelo diagnóstico dos doentes com hepatite B crónica de modo a receberem terapêutica anti-vírica.

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HEPATITE C

Incidência da infecção pelo VHC

O VHC afecta aproximadamente 3.5 milhões de indivíduos nos Estados Unidos da América e 10 milhões na Europa. A característica mais significativa da distribuição geográfica do VHC é a marcada variação nos índices de seropositividade entre cidades, províncias e grupos étnicos. A prevalência por grupos etários mostra dois padrões distintos: um aumento contínuo com a idade de 0.3% a 1% por ano, em países como o Japão e Formosa ou, um pico entre os 30-40 anos como na Austrália, América do Norte e mesmo na Europa Ocidental. Os estudos em grandes grupos populacionais, mostram uma maior prevalência no homem, mas esta não é aparente quando o modo de transmissão é bem definido. Assim, entre os toxicómanos e parceiros sexuais, a prevalência é similar entre o homem e a mulher. Os estudos mundiais de seroprevalência efectuados em dadores de sangue indicam que entre 0.1% e 3% dos indivíduos, aparentemente saudáveis, são portadores do VHC, com uma maior incidência no Japão e Sudoeste Asiático. As menores incidências foram referidas na Europa Ocidental e Estados Unidos e os índices intermédios na Europa Mediterrânica.

A maioria dos estudos da incidência da infecção pelo VHC têm-se limitado aos receptores de transfusões. Antes de 1986, a incidência da hepatite pos-transfusional C, situava-se entre 5 e 13%. De 1986 a 1990, este índice desceu para 1.5 a 9% e o despiste do anti-VHC, nos dadores de sangue a partir de 1990, fez cair a hepatite C postransfusional para menos de 1%. Embora a maioria dos estudos da hepatite C tenham focado a sua atenção nos receptores de sangue e/ou derivados, a maior parte das infecções são adquiridas na comunidade. A proporção destas, situa-se entre os 50 e os 75%.

Apenas os dos Estados Unidos relativos à incidência da hepatite C comunitária, estão disponíveis na literatura. Esta incidência estimada manteve-se relativamente estável na década de 80, com um índice médio de 15/1000000, mas diminuiu mais de 50% entre 1989 e 1991. Após as devidas correcções, incluindo as infecções assintomáticas, o CDC (Centers for Diseases Control) estima uma média de 150.000 infecções, pelo VHC por ano, nos Estados Unidos durante a última década. Embora tenha havido um declínio significativo das hepatites postransfusionais após 1985, esta alteração teve pouco impacto na doença em geral.

A infecção pelo VHC parece ser lenta, mas progressiva, evolução para hepatite crónica e cirrose hepática numa significativa percentagem de doentes. Estudos de follow-up na hepatite transfusional e comunitária, mostram que a hepatite crónica se desenvolve em 58% a 81% dos doentes, sendo semelhantes entre as duas formas de hepatite. Os limitados dados anatomopatológicos disponíveis mostram que a cirrose hepática ocorre em 3 a 26% dos doentes, alguns anos após o início da doença. Um estudo da Unidade de Hepatologia do Hospital de Santa Maria de 1994, mostra que a prevalência daquela se situa na ordem dos 13%.

 

O quadro geral da epidemiologia pode ser obtido primeiro pela definição de grupos de risco, e em segundo lugar pelo estabelecimento do modo de transmissão do VHC.

Grupos de risco para a infecção por VHC

Os toxicodependentes e os hemodializados são as duas populações de indivíduos não transfundidos nos quais a prevalência do VHC está claramente aumentada. A exposição percutânea directa, como a transfusão ou a transplantação de órgãos e a partilha de seringas entre os toxicodependentes estão associadas à transmissão mais eficiente do vírus. 

Transmissão da hepatite C

O VHC é primariamente um agente de transmissão por via sanguínea. O risco de desenvolver infecção crónica por este tipo de exposição pode estar relacionado com a dose infecciosa do vírus ou com a exposição repetida de baixas doses infecciosas. Para além deste tipo de transmissão designada por transmissão parentérica, existem outras vias de transmissão não parentérica, como a transmissão sexual e a transmissão perinatal.

Embora a transmissão de VHC possa ocorrer no acto sexual, esta via por si só, não parece explicar a alta frequência de indivíduos infectados com o VHC e que não tem exposição parentérica ao vírus. A transmissão entre os parceiros sexuais, ou melhor, a prevalência da infecção aumenta com a duração da relação ou actividade sexual

O facto da seroprevalência do VHC ser maior em prostitutas e em indivíduos com doenças sexualmente transmissíveis do que na população em geral, mostra que o comportamento sexual é mais importante do que a mera actividade sexual. É de referir que a prevalência de marcadores do VHC está significativamente aumentada entre os parceiros co-infectados com o vírus da Imunodeficiência Humana Adquirida, relativamente aqueles que não o estão.

O risco de transmissão da infecção perinatal é uma fonte de preocupação para mulheres grávidas infectadas com o VHC. A avaliação do risco de transmissão foi inicialmente controversa porque se pesquisou a presença de anticorpos nas crianças e não é possível distinguir entre imunoglobulinas IgG materna e da criança. O risco de transmissão vertical nas mães negativas para o HIV é muito baixo e depende dos níveis de virémia. Estudos asiáticos mostram igualmente que apenas índices superiores a 1000000 de cópias de VHC /ml conferem risco de transmissão que esta pode ocorrer apenas em 36% dos casos. Não existem ainda dados para determinar se a transmissão vertical ocorre no útero ou no período perinatal. Este facto pode ter também implicações em termos de prevenção no futuro, pois como foi verificado para outros vírus (por exemplo Herpes simplex, HIV) a transmissão pode diminuir no parto por cesariana. Não foi demonstrada a presença do VHC no leite materno de mães portadoras.

Quando os casos de possível transmissão sexual ou vertical são excluídos, resta um largo número de doentes cuja forma de infecção é desconhecida. Acredita-se que grande parte da transmissão que ocorre em áreas de elevada prevalência, se deve ao múltiplo uso de material inadequadamente esterilizado. As possíveis vias de infecção nos casos onde existem contactos familiares, pode ser uma das causas de inaparente exposição parentérica, como por exemplo, a contaminação de feridas com sangue infectado ou a partilha de material contaminado, como as lâminas de barbear, ... . Outras vias como a saliva, poderão estar implicadas (alguns estudos mostram a presença de VHC na saliva de 62% dos portadores).

A transmissão do VHC depende, provavelmente, da carga viral. Um nível de virémia médio nos indivíduos infectados é possivelmente insuficiente para uma transmissão efectiva. Esta hipótese explicaria que a transmissão do VHC fosse quase exclusivamente por via sanguínea e que o risco de infecção na família fosse mínimo. Assim como medida de prevenção devem ser tomadas as seguintes atitudes:

-         usar o preservativo no caso de parceiros sexuais múltiplos, durante o período de menstruação e nos casos de lesão genital;

-         não partilhar objectos que possam condicionar lesões muco-cutâneas, como escovas de dentes, lâminas de barbear, ... ;

-         uma mulher infectada, que deseje engravidar, deve submeter-se a um tratamento com interferão, a fim de diminuir a virémia; evitar o aleitamento, a fim de não multiplicar o risco de contaminação da criança.

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HEPATITE D

A ocorrência do vírus delta é mundial, alcançando maior endemicidade em locais onde se observa alta prevalência do vírus da hepatite B.

Nos países de média ou alta endemicidade para o VHB, a infecção delta ocorre em indivíduos toxicómanos, mas também em indivíduos “normais”, ou no agregado familiar, por contacto próximo ou íntimo a fluidos orgânicos contaminados. A probabilidade de infecção está claramente aumentada entre as populações que vivem em condições de higiene deficientes. As técnicas de acupunctura, lesões cutâneas e os mosquitos facilitam a infecção pelo VH, o que explica a alta prevalência de infecção nas áreas tropicais. Em Portugal, a infecção pelo VHD está praticamente confinada aos toxicodependentes, verificando-se na época de 80 que a prevalência acompanhou o aumento do número de toxicodependentes na sociedade portuguesa.

As formas de transmissão do VHD são as mesmas do VHB:

-         via sanguínea;

-         via parental;

-         via sexual;

-         via perinatal.

 

A transmissão por via não parentérica é encontrada, principalmente em partes do mundo onde há baixas condições de higiene, como ocorre em África. Em países desenvolvidos, como os EUA e o Japão, por exemplo a principal via é a parentérica.

 Fig. 10 – Distribuição mundial da hepatite D.

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HEPATITE E

A hepatite E é considerada um problema de saúde pública em algumas regiões do mundo, afectando uma larga população, nomeadamente adultos jovens. A infecção pelo VHE está associada a uma significativa morbilidade e mortalidade, particularmente nas mulheres grávidas. O vírus é transmitido por via orofecal, principalmente por águas contaminadas e têm ocorrido surtos epidémicos na Ásia, África e América (particularmente na América Central). Durante a última década, pelo menos 30 epidemias ou surtos foram descritos em 17 países. Casos esporádicos têm sido também referidos na Europa entre os indivíduos recentemente regressados de países onde a infecção é endémica.

Fig.11- Distribuição mundial da hepatite E.

 

É importante referir que em Portugal, algumas hepatites não A, B e C podem ser devidas ao VHE pois as vias de comunicação são cada vez mais amplas e, o nosso país mantém estreitas relações com os PALOP’S e com Timor.

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HEPATITE G

Até hoje a presença do VHG só pode ser detectada pela presença do RNA, pela técnica da reacção em cadeia da polimerase (PCR), o que tem limitado os estudos de natureza epidemiológica. Contudo, e embora apenas um pequeno número de doentes tenha sido testado, pensa-se que o VHG se encontra distribuído da seguinte forma:

-        toxicodependentes de drogas endovenosas – 46%;

-        hemofílicos – 18%;

-        hepatite crónica de etiologia não conhecida – 9%;

-        doentes com hepatite crónica B e C – 10-20%.

Estudos preliminares mostram a incidência em dadores de sangue semelhante do VHC (1.7%), o que sugere, com grande probabilidade, que este vírus segue as mesmas vias de transmissão do VHC, isto é, é um vírus de difusão fundamentalmente parentérica.

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6.    Diagnóstico Serológico das hepatites Víricas

HEPATITE AGUDA VÍRICA

A grande maioria das hepatites agudas víricas decorrem de um modo assintomático. Calcula-se que, em apenas 10 a 20% dos casos os doentes apresentem sintomatologia clínica. Esta pode ser inespecífica, síndroma gripal, debilidade, anorexia,... É esta pequena percentagem que justifica a estratégia diagnóstica.

A suspeita de hepatite aguda vírica baseia-se em três aspectos:

1.      sinais e sintomas referidos como compatíveis com a hepatite aguda, isto é, síndroma gripal, icterícia, colúria, hepatomegalis dolorosa. Esta sintomatologia é por si só inespecífica podendo surgir em muitas outras situações, como a litíase biliar, metastização hepática,...;

2.      elevação das aminotranferases pelo menos 2.5 vezes o limite superior normal;

3.      exclusão de outras causas de doença hepática aguda: hepatite aguda medicamentosa e hepatite aguda alcoólica, mais frequentemente. Existem, ainda, duas situações mais raras que as anteriores a considerar, mas que também se podem manifestar na sua fase inicial como uma hepatite aguda, como são a hepatite autoimune em 1/3 dos casos e a doença de Wilson.

O diagnóstico certo, só pode então ser efectuado através de marcadores serológicos das diferentes hepatites. Apesar dos diferentes tipos de hepatite existentes, no nosso país quando surge um doente com hepatite aguda vírica, em cerca de 90% essa hepatite é provocada pelos vírus A, B e C.

Hepatite A

O IgM anti-VHA é positivo. Este marcador da fase aguda pode manter-se positivo durante algum tempo, existindo casos descritos com 18 meses de duração. Quando se investiga a possibilidade de estar presente o vírus da hepatite A, não interessa procurar o anti-VHA total, uma vez que para a grande maioria da população portuguesa este é positivo.

Hepatite B

O AgHbs e o IgM anti-Hbc são positivos. No entanto, o diagnóstico da hepatite B aguda pode ser dificultado em três situações: o AgHBs pode ser negativo na fase inicial por duas razões. Em primeiro lugar, se o doente não é examinado na fase inicial, o AgHBs pode já ter negativado. Por outro lado, se ocorre co-infecção com outro vírus, como o da hepatite D ou C, por fenómenos de interferência vírica, podem inibir a replicação do vírus da hepatite B e negativar o AgHBs. Pode ainda ocorrer um quadro clínico muito semelhante a uma hepatite aguda num doente portador crónico do vírus da hepatite.

Outros marcadores que poderiam ser utilizados no diagnóstico da hepatite B aguda são: AgHBe, anti-Hbe, anti-HBs e anti-HBc total. A positividade do AgHBe significa com alta probabilidade replicação vírica activa e consequentemente contagiosidade. Se o anti-Hbe já for positivo, poderá indicar, com algumas excepções, o início da evolução para a cura. O doente pode evoluir para três situações: em mais de 95% dos casos, no adulto, a evolução é para a cura desaparecendo o AgHBs e o AgHBe e surgindo três anticorpos anti-HBc, anti-HBe e anti-HBs. Em cerca de 5% dos casos o AgHBs permanece positivo por mais de seis meses após a sua detecção, definindo o portador crónico do AgHBs ou o portador crónico do vírus da hepatite B.

Hepatite C

Na fase inicial, o anticorpo diagnóstico anti-VHC pode ser negativo já que o seu aparecimento pode verificar-se apenas por volta dos 2-3 meses após o início do quadro clínico. Nos casos  em que existe dificuldade diagnóstica de hepatite aguda C e quando a suspeita é muito forte pode ser importante pesquisar a presença de ARN-VHC que surge, frequentemente, antes do anticorpo anti-VHC.

Actualmente, pensa-se que 80% das hepatites C agudas evoluem para a cronicidade.

Hepatite D

A hepatite delta é uma forma de hepatite rara e que em 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. O vírus da hepatite D está sempre associado ao da hepatite B. Existem dois marcadores para a hepatite D, o IgM anti-delta e o anti-delta total. São descritas, tal como referido anteriormente, duas formas de hepatite D aguda, a coinfecção e a superinfecção. Os dois marcadores referidos são positivos nas duas formas de hepatite D aguda, mas habitualmente com um título superior na superinfecção.

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HEPATITE CRÓNICA VÍRICA

A causa mais importante de doença  hepática crónica ( cirrose hepática ) a nível mundial é, sem sombra de dúvida, a hepatite vírica. Por outro lado, o carcinoma hepatocelular que é o sétimo tipo de tumor em ordem de frequência, está fortemente associado à hepatite B e hepatite C.

A hepatite crónica é uma situação caracterizada por lesões necro-inflamatórias hepáticas que se mantêm por um período superior a seis meses.

A doença hepática crónica pode, no entanto, ter outras causas como: doença hepática alcoólica, a hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, doença de Wilson, hemocromatose primária, défice de a- 1- antitripsina, hepatite medicamentosa e a esteatohepatite não-alcoólica. Esta última, é cada vez mais frequentemente diagnosticada e associada à obesidade, diabetes, hiperlipidémia.

O diagnóstico de hepatite crónica vírica assenta na conjugação de cinco elementos:

1.      Clínico- de reduzida importância ou quase nula visto os doentes se apresentarem assintomáticos. Alguns referem ligeira debilidade. Os tão referidos e clássicos factores de risco não estão presentes em cerca de 40% dos doentes, não sendo portanto fundamentais para o diagnóstico;

2.      Bioquímico- por definição, está-se em presença de uma hepatite crónica se a alaninoaminotransferase (TGP,ALT) estiver elevada por um período superior a seis meses.  No entanto, em alguns casos de hepatite crónica C, em algumas determinações a ALT pode ser normal devido à sua evolução ondulante;

3.      Serológico- conforme o agente etiológico em causa, deve verificar-se a positividade para os marcadores víricos;

4.      Virológico- determinação dos ácidos nucleicos dos respectivos vírus, por exemplo, ADN-VHB na hepatite B e ARN VHC na hepatite C, com o objectivo de avaliar a replicação vírica;

5.      Biopsia hepática- a sua realização é sempre indicada em doentes cuja elevação das ALTs seja superior a 6 meses. Além de se poder avaliar a necrose, infiltrado inflamatório, fibrose, a presença ou não de cirrose, poderão ser efectuados mais estudos. A imunocitoquímica, permite determinar no tecido hepático alguns marcadores víricos e realizar estudos de biologia molecular, nomeadamente, hibridização in situ e determinação dos ácidos nucleicos. Em relação à biopsia hepática deverá ser referido que a classificação em hepatite crónica persistente, hepatite crónica activa e hepatite crónica lobular tende progressivamnete a ser abandonada, em detrimento de uma classificação mais descritiva relativamente aos diferentes aspectos da lesão hepática.

No entanto só a avaliação serológica, complementada pelo estudo virológico e em alguns casos pela biopsia, permitirá efectuar um diagnóstico etiológico o mais preciso possível.

Hepatite B

A presença do AgHBs por um período superior a 6 meses define o portador crónico do vírus de hepatite B ( ou do AgHBs). No entanto, só uma partes destes portadores crónicos (15-25%) vão ter verdadeiramente doença hepática. A grande maioria não vai evoluir para a doença hepática verificando-se um sobrevida idêntica à população em geral.  Deverão ser pesquisados, em todos os portadores, os cinco marcadores: AgHBs, AgHBe, anti-HBc, anti-HBs, anti-Hbe. Se a ALT estiver elevada, o doente tem indicação para a biopsia hepática, que na grande maioria dos casos irá encontrar lesões histológicas sugestivas de hepatite vírica activa.

Existem dois tipos de hepatite crónica B. Na grande maioria o AgHBe é positivo denominando-se o vírus de wild ( nativo, selvagem ). No outro grupo o anti-HBe é positivo ( mutante), equivalendo a uma mutação da região pré-core do genoma vírico. Estes doentes deverão ser avaliados, no que diz respeito à replicação vírica através da determinação do ADN-VHB.

Os doentes com hepatite crónica B, AgHBe ou anti-HBe positivo têm indicação para terapêutica antivírica com interferão, que é na actualidade o medicamento mais eficaz.

A hepatite crónica anti-HBe positiva tem pior prognóstico que a AgHBe positiva e a resposta à terapêutica é inferior, 15% para 45% aproximadamente.

Hepatite C

Num doente com elevação crónica, das aminotransferases, a presença do anti-VHC indica com grande probabilidade uma hepatite crónica C.

A biopsia hepática revela em quase todos os doentes lesão crónica, hepatite crónica ou mesmo cirrose hepática em cerca de 20% dos doentes.

A determinação do ARN-VHC tem utilidade, principalmente, se quantificado e previamente ao início da terapêutica. Quanto maior for a replicação vírica menor será a probabilidade de resposta. Em números redondos, a probabilidade global de resposta ao interferão cifra-se actualmente em 15-20%.

Hepatite D

O vírus da hepatite delta necessita do vírus da hepatite B para replicar, só existindo hepatite delta em doentes AgHBs positivos. Este tipo de hepatite é muito rara. Surge, em Portugal, praticamente e só em toxicodependentes.

O anticorpo anti-delta ( anti-VHD) deverá ser pesquisado em todos os doentes AgHBs positivos. A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na positividade do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam o anti-HBe positivo.

A superinfecção delta condiciona um agravamento da lesão hepática na maioria dos casos, verificando-se por vezes evolução para cirrose hepática em poucos anos (2-5 anos) em indivíduos jovens.

É também possível a determinação no tecido hepático do Ag delta.

A terapêutica da hepatite crónica delta com interferão deverá ser prolongada durante pelo menos dois anos, sendo frequentes as recidivas após a sua suspensão.

 

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7.    Tratamento das Hepatites Virais

O tratamento das hepatites víricas é muito dificíl, devido à falta de fármacos específicos. No caso de hepatites agudas, não existe um tratamento adequado, e todas as medidas recomendadas durante uma série de anos como o repouso, a dieta e os   hepatoprotectores não demostraram nenhum efeito. A utilização do interferão parece também inadequada já que no caso da hepatite C, ao usar-se com tanta frequência de forma assintomática, dificilmente se pode aplicar suavemente e, no caso da hepatite B a sua utilidade é questionável.

No caso das hepatites crónicas, a acção inibidora da replicação vírica e imunomoduladora do interferão alfa recombinante, obtido por engenharia genética, fazem com que seja o fármaco de eleição, se bem que se deve ter em conta os efeitos secundários que produz, tais como quadros pseudogripais, diminuição de leucócitos e plaquetas, alterações no nível glicémico, triglicerídeos, disfunções tiroidais, ...

No caso da hepatite crónica B , utilizam-se doses de 5–10MU, três vezes por semana, durante seis meses, até a normalização de transaminases e desaparecimento de marcadores de replicação vírica. A percentagem de resposta nesse determinado período de tempo é variável, apresentando melhor prognóstico aqueles pacientes que previamente têm um nível baixo de DNA no soro. A associação com outros fármacos, como a vidarabina ou o aciclovir, não parecem melhorar a resposta.

No caso de hepatites crónicas C , utilizam-se doses de 3 MU, três vezes por semana, com uma duração de um ano, e com uma necessidade de controlos periódicos. A resposta não é a melhor em todos os casos, contudo a normalização das transaminases é considerado um bom factor de evolução.

No caso de hepatites crónicas por vírus delta, não parece que nenhum fármaco seja capaz de modificar a sua evolução. Pode ser administrado, como no caso das hepatites B e C, o interferão em doses mais altas, de 5-10 MU, três vezes por semana, durante uma ano, contudo não se verificam resultados satisfatórios.

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8.    Bibliografia

-         Hepatite: últimos avanços contra um vírus complexo. In: SUPER INTERESSANTE nº 23. Março/2000. Pp: 76-81;

-         Marinho, Rui. Diagnóstico serológico das hepatites víricas. . In: Hepatites Víricas – Bases científicas e prática clínica. Biblioteca Gastrenterológica. Ed. Permanyer Portugal. Lisboa. 1997. Pp:59-67;

-         Monjardino, J. .Biologia molecular dos vírus da hepatite. In: Hepatites Víricas – Bases científicas e prática clínica. Biblioteca Gastrenterológica. Ed. Permanyer Portugal. Lisboa. 1997. Pp: 1-11;

-         Moura, M. C.. Os novos vírus da hepatite: vírus da hepatite G. . In: Hepatites Víricas – Bases científicas e prática clínica. Biblioteca Gastrenterológica. Ed. Permanyer Portugal. Lisboa. 1997. Pp: 161-167;

-         Ramalho, J., Velosa, J.. Epidemiologia das hepatites víricas. . In: Hepatites Víricas – Bases científicas e prática clínica. Biblioteca Gastrenterológica. Ed. Permanyer Portugal. Lisboa. 1997. Pp:39-56;

-         Ramalho, J., Velosa, J.. Variabilidade genética das hepatites víricas. . In: Hepatites Víricas – Bases científicas e prática clínica. Biblioteca Gastrenterológica. Ed. Permanyer Portugal. Lisboa. 1997. Pp: 87-99;

-         Rebelo, L. Vírus à solta em Portugal. In: GRANDE REPORTAGEM nº 112. Julho 2000. Pp:52-64;

-         Vela. M. C. M., Angulo, G. P.. Vírus de las hepatitis. In: Microbiologia médica general. Pp: 557-578

-         Wagner, E.K.. Hewlett, M.J.. Basic Virology. Blackwell Science.1999

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9.    Referências On-line

-        http://www.cdc.gov

-        http://www.gsbs.utmb.edu/microbook/ch070.htm

-        http://gastronews.org.br

-        http://geocities.com/HotSprings/5633/hdv.html

-        http://hon.ch/hepatitis_Chap1-3.html

-        http://members.aol.com/VikkiSM/mainfoc.html

-        http://www.fccc.edu/research/reports/current/taylor.html

-        http://www.fleury.com.br/medico/mdcont17.htm

-        http://www.globalserver.net/~harlequin/HBV/pathogen.htm

-        http://www.hepnet.com/oops.html

-        http://www.medicobrasil.com.br/rbcu/artigos/hepatite

-        http://www.queensu.ca/micr/micr450/hepatitis.html

-        http://www.terravista.pt/PortoSanto/2131/pagine84.htm

-        http://www.tulane.edu/~dmsander/garryfavweb11.html#hepad

10.         Comentário

Apesar de termos tentado ser coerentes e abordar sempre os mesmos aspectos na caracterização dos diferentes vírus da hepatite, deparamo-nos com algumas dificuldades na obtenção de dados sobre a replicação do vírus da hepatite E e G.

Esta dificuldade poderá, eventualmente, ser atribuída ao facto destes vírus terem sido recentemente descobertos. A informação que conseguimos obter sobre eles incide, principalmente, nos aspectos clínicos, não fazendo referência aos aspectos biológicos e moleculares.

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